Rituximab
MabThera, Truxima e altri
Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Rituximab?
Pazienti oncologici (linfoma non Hodgkin, leucemia linfatica cronica)
I pazienti con un’elevata massa neoplastica, definita come lesioni singole con diametro superiore a 10 cm, hanno una maggiore incidenza di sviluppare reazioni avverse.
Reazioni correlate all’infusione, compresa la sindrome da rilascio di citochine, si sono verificate in oltre il 50% dei pazienti in monoterapia con rituximab, e sono state osservate soprattutto dopo la prima infusione, generalmente durante le prime due ore. Tra le reazioni avverse correlabili all’infusione sono comparse soprattutto febbre, brividi, tremori. Altri sintomi comprendono infezioni della gola, rinite, vomito, nausea, ipo/ipertensione, difficoltà respiratoria, stanchezza, dolore in sede tumorale, vampate, angioedema, orticaria/rash, sindrome da lisi tumorale. Nei trial clinici, in circa il 10% dei pazienti gli effetti collaterali sono risultati gravi, correlati soprattutto all’infusione o di tipo ematologico.
Fino alla metà dei pazienti circa trattati con rituximab sviluppa infezioni batteriche e virali. Il rituximab causa deplezione dei linfociti B, le cellule deputate al rilascio di anticorpi, nel 70-80% dei pazienti, ma solo in una piccola percentuale di pazienti la deplezione si traduce in una riduzione delle immunoglobuline sieriche. Le infezioni riportate hanno compreso infezioni localizzate da candida, infezioni da Herpes zoster, riattivazione di infezioni preesistenti soprattutto in pazienti trattati anche con chemioterapia o sottoposti a trapianto di cellule staminali (virus dell’epatite B, Citomegalovirus, Virus varicella zoster, Herpes simplex, JC virus, virus dell’epatite C).
In alcuni pazienti sono stati riportati eventi avversi cardiovascolari (infarto cardiaco, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile) o esacerbazione di patologie cardiache pre-esistenti (angina o insufficienza cardiaca congestizia).
Le reazioni correlate all’infusione, le infezioni, i problemi cardiovascolari e la riattivazione del virus dell’epatite rientrano fra le reazioni avverse gravi riportate con maggior frequenza. A queste si aggiunge la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una patologia del sistema nervoso centrale, progressiva con esito fatale o associata a grave disabilità. E’ provocata dall’attivazione del poliomavirus JC, presente in forma latente in più dell’80% degli adulti sani. In genere la riattivazione del virus JC si verifica in condizioni di immunodepressione (terapie oncologiche, trapianto, malattie autoimmuni) con un meccanismo non noto. Nei pazienti trattati con rituximab che hanno manifestato PML, il sistema immunitario risultava depresso per trattamenti terapeutici che avevano preceduto l’infusione dell’anticorpo. La PML si è manifestata in pazienti con LES e vasculite trattati con immunosoppressori e con rituximab. L’incidenza di PML in pazienti con linfoma non-Hodgkin che avevano ricevuto solo chemioterapia o rituximab è risultata pari a <1/10.000.
L’incidenza delle reazioni avverse diminuisce nel corso delle successive infusioni. Nei pazienti trattati con più cicli, sono risultati più frequenti astenia , irritazione della gola, vampate, tachicardia, anoressia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, edema periferico, capogiri, depressione, sintomi respratori, prurito.
L’incidenza di reazioni avverse nei pazienti anziani (età >65 anni) trattati con rituximab in monoterapia è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti più giovani (età <65 anni). In caso di leucemia linfatica cronica non trattata o recidivata/refrattaria, i pazienti anziani sono andati incontro ad una maggior incidenza di reazioni avverse gravi dell’apparato emolinfopoietico rispetto ai pazienti più giovani.
Pazienti pediatrici oncologici
Nella popolazione pediatrica il profilo di sicurezza del rituximab è risultato sostanzialmente sovrapponibile a quello della popolazione adulta con linfoma non Hodgkin o leucemia linfatica cronica. L’aggiunta di rituximab alla chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia, è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni, inclusa sepsi.
Artrite reumatoide
Anche nei pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab le reazioni avverse più frequenti sono state le reazioni correlate all’infusione, che hanno interessato quasi il 40% dei pazienti durante la prima infusione dell’anticorpo e il 23% nelle infusioni a seguire, ma queste reazioni sono risultate gravi solo nell’1% dei pazienti. Con i cicli successivi, l’incidenza delle reazioni correlate all’infusione diminuisce. Anche la premedicazione riduce notevolmente il rischio di reazioni correlate all’infusione. Negli studi clinici, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse tende a diminuire dopo i primi 6 mesi di terapia.
Nei trial clinici l’incidenza di infezioni nei pazienti trattati con rituximab è risultata pari a 94 su 100 pazienti/anno, l’incidenza di reazioni gravi o che hanno richiesto terapia antibiotica endovena era di 4 su 100 pazienti/anno. L’incidenza di infezioni gravi non è aumentata con il ripetersi dei cicli di trattamento con l’anticorpo monoclonale. Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, anche con esito fatale, sono stati riportati sia in pazienti trattati per artrite reumatoide sia in pazienti trattati off label (indicazioni terapeutiche non approvate) per lupus eritematoso sistemico e vasculite. Molto raramente il rituximb è stato associato a riattivazione del virus dell’epatite B in pazienti trattati per artrite reumatoide.
Pazienti con fattori di rischio per sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES)/ sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS) in rari casi hanno sviluppato queste sindromi, i cui sintomi comprendono mal di testa, disturbi alla vista, stato confusionario, ipertensione, convulsioni. La diagnosi di PRES/RPLS deve essere confermata con imaging cerebrale.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA)
Nei pazienti adulti il profilo di tollerabilità del rituximab è risultato sostanzialmente simile a quello osservato nei pazienti trattati per artrite reumatoide, anche quando somministrato a lungo termine (massimo fino a 4 anni). Gli eventi avversi più frequenti osservati nei pazienti pediatrici sono stati reazioni correlata all’infusione, infezioni e nausea. Sia negli adulti che nella popolazione pediatrica le reazioni correlate all’infusione sono state lievi o moderate: negli studi clinici non sono state riportate reazioni gravi.
Per quanto riguarda le infezioni, nei pazienti adulti quelle più comuni sono state le infezioni delle vie aeree superiori, delle vie urniarie e le infezioni da Herpes zoster. La polmonite è risultata l’infezione grave riportata con maggior frequenza. Anche nei pazienti pediatrici le infezioni respiratorie superiori sono state quelle riportate con maggior frequenza, seguite da (12-24% dei pazienti) influenza, congiuntivite, nasofaringite, infezioni respiratorie delle vie aeree inferiori, sinusite, infezioni dell’orecchio, gastroenterite, faringite e infezioni delle vue urinarie. Nel 28% dei pazienti le infezioni sono risultate gravi.
Nei pazienti adulti, l’incidenza di tumori associato all’uso di rituximab è risultato simile a quello riportato nei pazienti con vasculite ANCA associata; negli studi clinici con bambini/con pazienti pediatrici non sono state riportate neoplasie (follow up di 54 mesi).
Pemfigo volgare
Le reazioni correlate all’infusione hanno interessato quasi 6 pazienti su 10, ma nella maggior parte dei casi sono state di grado lieve o moderato, simili per tipologia e gravità a quelle riscontrate nei pazienti trattati con rituximab per artrite reumatoide, granulomatosi con poliangite/poliangite microscopica. Le reazioni correlate all’infusione tendono a dominuire nelle infusioni successive. Negli studi clinici di riferimento le reazioni correlate all’infusione gravi sono state riportate durante la prima o la seconda infusione.
Le infezioni più frequentemente riportate sono state (studio clinico di confronto rituximab vs prednisone) infezioni erpetiche, bronchite, infezioni delle vie urinarie, micosi, congiuntivite (37 vs 42% dei pazienti, rispettivamente con rituximab e prednisone a dose standard); (studio di confronto rituximab vs micofenolato mofetile) infezoni delle vie aeree superiori, nasfaringite, candidosi orale, infezioni delle vie urinarie (62,7% dei pazienti trattati con rituximab). In entrambi gli studi sono stati riportati casi di infezioni gravi (nel primo studio, 3 pazienti su 14 nel gruppo rituximab e 1 su 15 nel gruppo prednisone; nel secondo studio 6 su 42 pazienti trattati con rituximab).
Nel secondo studio, è stata riportata ipogammaglobulinemia per le IgG e le IgM, ma i bassi livelli di immunoglubuline non sono stati associati ad un aumento del rischio di infezioni.
Elenco aventi avversi per tipologia (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2023)
Centrali:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(comuni: 1-10%) cefala, parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, capogiri, ansia; (non comuni: 0,1-1%) depressione, nervosismo, disgeusia; (molto rari: <0,01%) neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale (anche dopo alcuni mesi dalla fine della terapia con rituximab); (sorveglianza post-marketing) neuropatia dei nervi cranici, perdita di altri sensi (anche dopo diversi mesi dalla fine del trattamento).
Artrite reumatoide
(molto comuni >10%) cefalea; (comuni: 1-10%) depressione, ansia, parestesia, emicrania, vertigini, sciatica.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) insonnia, vertigini, tremore.
Pemfigo volgare
(molto comuni >10%) cefalea, disturbo depressivo persistente; (comuni: 1-10%) capogiro, depressione, irritabilità.
Cardiovascolari:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(comuni: 1-10%) ipo/ipertensione, ipotensione ortostatica, infarto miocardico (soprattutto associato alle reazioni correlate all’infusione, in particolare in pazienti con malattie cardiache o sottoposti a chemioterapia cardiotossica), aritmia, fibrillazione atriale grave, tachicardia, disturbi cardiaci gravi; (non comuni: 0,1-1%) aritmie atriali/ventricolari gravi, angina/ischemia miocardica grave, bradicardia; (molto rari <0,01%) vasculite (soprattutto cutanea), vasculite leucocitoclastica, insufficienza cardiaca (soprattutto associata alle reazioni correlate all’infusione, in particolare in pazienti con malattie cardiache o sottoposti a chemioterapia cardiotossica).
Artrite reumatoide
(rari: 0,01-0,1%) angina pectoris, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto miocardico; (molto raro <0,01%) flutter atriale.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) ipertensione; (comuni: 1-10%) rossore, tachicardia, fibrillazione atriale.
Pemfigo volgare
(comuni: 1-10%) tachicardia.
Dermatologici:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(molto comuni >10%) prurito, rash, alopecia grave; (comuni: 1-10%) orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, patologie della pelle gravi; (molto rari <0,01%) eritema bolloso severo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).
Artrite reumatoide
(comuni: 1-10%) alopecia; (molto rari <0,01%), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(comuni: 1-10%) acne; (molto rari < 0,01%) necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson.
Pemfigo volgare
(molto comuni > 10%) alopecia; (comuni: 1-10%) prurito, orticaria, disturbi della pelle.
Ematici:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(molto comuni, >10%) neutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile grave, trombocitopenia grave; (comuni: 1-10%) anemia, pancipenia grave, granulocitopenia grave; (non comuni: 0,1-1%) disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia; (molto raro <0,01%) aumento transitorio grave dei livelli di IgM (pazienti con macroglobulinemia di Waldenström; i livelli di igM in genere tendono a normalizzarsi entro 4 mesi); (sorveglianza post-marketing) neutropenia tardiva grave.
Artrite reumatoide
(comuni: 1-10%) neutropenia; (rari: 0,01-0,1%) neutropenia tardiva; (sorveglianza post-marketing) reazione simil malattia da siero.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) neutropenia (studio di induzione della remissione); (comuni: 1-10%) riduzione dell’emoglobina, trombocitopenia.
Gastrointestinali:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(molto comune >10%) nausea; (comuni: 1-10%) , vomito, diarrea, dolori addominali, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione alla gola; (non comune. 0,1-1%) distensione addominale; (molto raro <0,01%) perforazione gastrointestinale anche fatale.
Artrite reumatoide
(comuni: 1-10%) dispepsia, diarrea, reflusso gastroesofageo, ulcere in bocca, dolore all’addome superiore.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) diarrea; (cumuni: 1-10%) dispepsia, stipsi.
Pemfigo volgare
(comuni: 1-10%) dolore alla parte superiore dell’addome.
Metabolici:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(comuni: 1-10%) iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema del viso, aumento delle LDH, ipocalemia.
Artrite reumatoide
(comuni: 1-10%) ipercolesterolemia.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(comuni): iperpotassiemia.
Muscoloscheletrici:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(comuni: 1-10%) ipertonia, mialgia, atralgia, dolori alla schiena, dolore al collo, dolore.
Artrite reumatoide
(comuni: 1-10%) artralgia, dolore muscoloscheletrico, osteoartrite, borsite.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) spasmi muscolari, artralgia, dolore alla schiena; (comuni: 1-10%) debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità.
Pemfigo volgare
(comuni: 1-10%) dolore muscoloscheletrico, artralgia, dolore alla schiena.
Organi di senso:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(comuni: 1-10%) disturbi della lacrimazione, congiuntivite, tinnito, dolore all’orecchio; (molto raro <0,01%) perdita grave della vista (anche alcuni mesi dopo la fine del trattamento); (sorveglianza post-marketing) perdita dell’udito (anche alcuni mesi dopo la fine del trattamento).
Reazioni in sede di somministrazione:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(non comune: 0,1-1%) dolore al sito di somministrazione.
Renali:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(molto raro < 0,01%) insufficienza renale.
Respiratori:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(comuni: 1-10%) broncospasmo, malattie respiratorie, dolore toracico, dispnea, aumento della tosse; (non comuni: 0,1-1%), asma, bronchiolite obliterante, ipossia; (raro: 0,01-0,1%) malattia polmonare interstiziale anche fatale; (sorveglianza post-marketing) infiltrati polmonari.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) tosse, dispnea, epistassi; (comuni: 1-10%) congestione nasale).
Sistemici:
Linfoma non-Hodgkin (LNH)/leucemia linfatica cronica (LLC)
(molto comuni >10%) febbre, brividi, astenia, diminuzione dei livelli di IgG, reazioni correlate all’infusione, infezioni batteriche/virali, bronchite grave, angioedema; (comuni: 1-10%) sepsi, infezioni del tratto respiratorio gravi inclusa polmonite, bronchite acuta e sinusite, infezione febbrile grave, Herpes zoster grave, micosi gravi, epatite B (infezioni nuove e riattivazione di infezioni preesistenti), ipersensibilità; (rari: 0,01-0,1%) infezioni virali gravi, infezione da Pneumocystis jirovecti, anafilassi; (molto raro <0,01%) leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, malattia da siero; (sorveglianza post-marketing) trombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione.
Artrite reumatoide
(molto comuni >10%) reazioni correlate all’infusione, ridotti livelli di IgM, infezioni delle vie aeree superiori, infezioni delle vie urinarie; (comuni: 1-10%) ridotti livelli di IgG, bronchiti, sinusiti, gastroenteriti, tinea pedis; (non comuni: 0,1-1%) ipersensibilità (reazioni che si manifestano entro 24 ore dalla somministrazione di rituximab e che comprendono edema generalizzato, broncospasmo, edema alla laringe, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazioni anafilattoidi); (molto rari <0,01%) leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), riattivazione dell’epatite B; (sorveglianza post-marketing) infezioni virali gravi.
Granulomatosi con poliangite (GPA/Poliangite microscopica (MPA) (pazienti adulti)
(molto comuni >10%) reazioni correlate all’infusione, edema periferico; (comuni: 1-10%) infezioni del tratto urinario, bronchite, infezioni da Herpes zoster, nasofaringite; sindrome da rilascio di citochine; (sorveglianza post-marketing) infezioni virali gravi, riattivazione del virus dell’epatite B, anche con esito fatale, ipogammaglobulinemia (pazienti adulti e pediatrici).
Pemfigo volgare
(molto comuni >10%) reazioni correlate all’infusione, infezioni delle vie aeree superiori; (comuni: 1-10%) affaticamento, astenia, febbre, infezioni da virus erpetici, congiuntivite, nasofaringite, candidosi orale, infezioni del tratto urinario, papilloma cutaneo; (sorveglianza post-marketing) infezioni virali gravi.
