Paliperidone

Invega, Xeplion

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Paliperidone?

Negli studi clinici gli effetti collaterali più frequenti associati all’uso di paliperidone sono stati: sintomi extrapiramidali (acatisia, discinesia tardiva, ipercinesia), insonnia, sonnolenza/sedazione, mal di testa (cefalea), tachicardia, aumento di peso e incremento dei livelli plasmatici di prolattina. Oltre a questi sintomi, con paliperidone per via iniettabile sono stati osservati frequentemente reazioni al sito di iniezione come dolore e indurimento. Il dolore, percepito di intensità maggiore con la somministrazione nel muscolo deltoide rispetto al gluteo, è risultato diminuire nel tempo sia come intensità che come frequenza negli studi clinici.

Nei tre studi clinici pivotali (1677 pazienti) in cui il paliperidone è stato somministrato per bocca con diversi dosaggi (3, 6, 9, 15 mg/die) per 6 settimane, l’incidenza degli effetti collaterali (60-73% con paliperidone al dosaggio raccomandato, 6 mg/die) non è risultata differente rispetto al placebo (60-77%) e alla olanzapina (10 mg/die) (66-72%) e la percentuale di pazienti che hanno sospeso il farmaco (causa principale: mancanza di efficacia) sono risultati sovrapponibili fra paliperidone e olanzapina (35-54% con paliperidone 6 mg/die vs 30-55% con olanzapina vs 54-62% con placebo) (Kane et al., 2007; Marder et al., 2007; Davidson et al., 2007).

Negli studi clinici pivotali gli effetti collaterali risultati dose-dipendenti hanno compreso i sintomi extrapiramidali (soprattutto con alte dosi di farmaco, 12 e 15 mg/die), la concentrazione plasmatica di prolattina (l’incremento è risultato superiore rispetto a quello osservato con olanzapina) e l’incremento di peso (incidenza inferiore a olanzapina 10 mg/die con paliperidone 3-9 mg/die; sovrapponibile con paliperidone 12-15 mg/die) (Nussbaum, Stroup, 2008). Sebbene dose-dipendente, l’aumento di peso è risultato contenuto considerando l’intero intervallo delle dosi raccomandate, 3-12 kg (incremento medio di peso 1-2 kg) (Kane et al., 2007; Marder et al., 2007; Davidson et al., 2007). Analoghi esiti sono stati osservati nella estensione in aperto, della durata di 52 settimane, dei tre studi clinici pivotali (incremento medio di peso pari a 1,2 kg) e in uno studio randomizzato, in doppio cieco della durata di 24 settimane (incremento medio di peso pari a 1,8 kg vs 0,2 kg con placebo) (Emsley et al., 2008; Kramer et al., 2007).

Il paliperidone somministrato per bocca provoca un aumento dei livelli sierici di prolattina che tende a persistere. E’ probabile che l’effetto sulla prolattina sia dose-dipendente (Meltzer et al., 2008). L’incidenza comunque di effetti avversi legati all’aumento della prolattina sierica, come ad esempio amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali e ginecomastia, è stata dell’1-2% nei pazienti trattati con dosi di paliperidone di 3-12 mg/die (in linea con le percentuali osservate nel gruppo placebo) e del 4% con dosi di farmaco più alte (15 mg/die). Negli studi clinici i livelli di prolattina sono risultati più alti nelle donne trattate con paliperidone rispetto agli uomini. Nella estensione in aperto (52 settimane) degli studi pivotali, gli effetti collaterali associati all’aumento della prolattina sono risultati inferiori all’1%, ma da questo conteggio sono stati esclusi i casi di amenorrea (4%) e di ciclo mestruale irregolare (5%) (Emsley et al., 2008).

Altri effetti collaterali del paliperidone che potrebbero dipendere dalla dose utilizzata comprendono cefalea, sonnolenza/sedazione, distonia (alterazione del tono muscolare o nervoso), capogiri, tremore, infezioni delle alte vie respiratorie, dispepsia e dolore muscoloscheletrico (Ema, 2012).

In uno studio clinico condotto in pazienti anziani (età > 65 anni) l’incidenza degli effetti collaterali (67%) con paliperidone orale (3-12 mg/die), nella fase in doppio cieco, è risultata sovrapponibile a quella osservata nei tre studi pivotali (nel gruppo placebo l’incidenza è stata del 71%). La percentuale di pazienti che ha interrotto lo studio è stata pari al 16% con paliperidone e al 32% con placebo; metà dei pazienti che hanno interrotto la cura nel gruppo placebo ha indicato come causa la mancanza di efficacia contro un quarto nel gruppo in cura con paliperidone. Gli esiti osservati nella fase in doppio cieco sono risultati analoghi a quelli osservati nella fase successiva dello studio in aperto (Tzimos et al., 2008).

La somministrazione di paliperidone in pazienti sottoposti a cataratta potrebbe aumentare il rischio di sindrome dell’iride a bandiera (IFIS, intraoperative floppy iris syndrome) in pazienti sottoposti a cataratta. Al momento attuale, le segnalazioni postmarketing (6 a livello mondiale) riguardano il risperidone, di cui il paliperidone è il metabolita attiva, ma il rischio per paliperidone non può essere escluso (Agenzia italiana del farmaco, 2013). La sindrome dell’iride a bandiera rappresenta una complicanza dell’intervento chirurgico della cataratta che si associa ad aumento di altre complicanze quali la rottura della capsula posteriore e la perdita del vitreo. La sindrome dell’iride a bandiera si manifesta con iride flaccida, prolasso dell’iride e progressivo restringimento intraoperatorio della pupilla. La sindrome dell’iride a bandiera è stata riportata anche con altri farmaci con attività alfa-1 antiadrenergica quali zuclopentixolo, antipsicotico, e tamsulosin, farmaco indicato per il trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna (Pringle, Packard, 2005; Chang, Campbell, 2005).

Gli effetti collaterali sotto riportati riguardano l’uso del paliperidone per bocca e per via intramuscolare (Ema, 2012 e 2012a).

Effetti collaterali osservati con paliperidone somministrato per bocca

Cardiovascolari: (comuni: 1-10%) ipotensione ortostatica, ipertensione, disturbi della conduzione cardiaca, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, bradicardia, tachicardia; (non comuni: 0,1-1%) ipotensione, blocco atrioventricolare, aritmia sinusale, tracciato anomalo dell’elettrocardiogramma, palpitazioni; (rari: 0,01-0,1%) fibrillazione atriale, trombosi venosa, embolia polmonare, ischemia, vampate; (sorveglianza postmarketing) sindrome della tachicardia ortostatica posturale, ictus.
L’ipotensione ortostatica associata ai farmaci antipsicotici dipende dalla loro propensione a bloccare i recettori noradrenergici alfa1. Nei tre studi pivotali, l’incidenza di ipotensione ortostatica è risultata sovrapponibile a placebo alle dosi più basse di paliperidone orale (2% vs 1% vs 2% vs 1% rispettivamente con 3, 6 e 9 mg/die di paliperidone e placebo); è risultata maggiore alle dosi più alte (4% e 3% rispettivamente con 12 e 15 mg/die di paliperidone). Nei pazienti con più di 65 anni, l’incidenza di ipotensione ortostatica è risultata del 4% con l’antipsicotico (vs nessun paziente nel gruppo placebo). In una metanalisi che ha considerato 15 studi randomizzati per un totale di 3779 pazienti, l’incidenza di ipotensione ortostatica con il paliperidone è stata pari al 3% vs 1% rispettivamente con paliperidone e placebo (Harrington, English, 2010).
Negli studi pivotali, il prolungamento dell’intervallo QTc ha interessato rispettivamente il 2% dei pazienti trattati con paliperidone orale 6 mg/die e l’1% con paliperidone 12 mg/die vs 1% con placebo. Nell’estensione in aperto di questi tre studi, un paziente ha evidenziato un prolungamento dell’intervallo QTc =/> 480 msec e 11 pazienti un prolungamento compreso fra 450 e 480 msec (Emsley et al., 2008). In uno studio condotto con pazienti anziani (età > 65 anni) affetti da schizofrenia, 2 pazienti su 76 hanno evidenziato un prolungamento dell’intervallo QTc =/> 500 msec. Nella estensione in aperto dello stesso studio, un altro paziente ha riportato analogo prolungamento dell’intervallo QTc. Tutti e tre i pazienti presentavano problemi cardiovascolari, incluso prolungamento dell’intervallo QTc (Tzimos et al., 2008).

Centrali: (molto comuni: =/> 10%) insonnia, parkinsonismo, acatisia, sedazione/sonnolenza, cefalea; (comuni: 1-10%) mania, agitazione, depressione, ansia, distonia, capogiri, discinesia, tremore; (non comuni: 0,1-1%) disturbi del sonno, confusione mentale, diminuzione della libido, anorgasmia, nervosismo, incubi, convulsioni, sincope, iperattività psicomotoria, incapacità a mantenere la posizione, disturbo dell’attenzione, disturbi del linguaggio (disartria), alterazione del gusto (disgeusia), anomalie sensoriali (ipoestesia, parestesia); (raro. 0,01-0,1%) appiattimento dei sentimenti, sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva, perdita di coscienza, disturbi dell’equilibrio, coordinazione anomala; (sorveglianza postmarketing) incapacità a rispondere agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, barcollamento.
L’incidenza di sintomi extrapiramidali tende ad aumentare con l’aumento della dose di paliperidone. Nei pazienti trattati con dosi di 3 e 6 mg/die l’incidenza di sintomi extrapiramidali non si discosta da quanto osservato nei pazienti trattati con placebo (13% vs 10% vs 11%), mentre l’uso di dosaggi maggiori (9 e 12 mg/die) comporta un aumento significativo dell’incidenza di tali sintomi (25% vs 26% vs 11%) (Meltzer et al., 2008). Nella maggior parte dei pazienti comunque i sintomi extrapiramidali risultano di grado lieve-moderato. Nella fase di estensione in aperto degli studi pivotali, la somministrazione prolungata di paliperidone non è stata associata ad un peggioramento dei sintomi extrapiramidali e la percentuale di pazienti che ha interrotto l’assunzione del farmaco per questo motivo è risultata inferiore all’1% (Emsley et al., 2008). Nella metanalisi che ha preso in considerazione 15 studi clinici del paliperidone, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali è risultata doppia rispetto al placebo (23% vs 10%) con un rischio più alto per sintomi quali ipertonia, tremore, acatisia, discinesia, distonia, disartria e dolore muscoloscheletrico. Nei pazienti anziani l’incidenza di sintomi extrapiramidali è risultata generalmente bassa (Tzimos et al., 2008).

Dermatologici: (comuni: 1-10%) prurito, rash; (non comuni: 0,1-1%) orticaria, alopecia, acne; (rari: (0,01-0,1%) onicomicosi, cellulite, dermatite da acari, angioedema, ipercheratosi, eczema, secchezza della pelle, eritema, alterazione del colore della pelle, dermatite seborroica, forfora; (sorveglianza postmarketing) eruzione cutanea da farmaco.

Ematici: (non comuni: 0,1-1%) anemia, diminuzione dell’ematocrito; (rari: 0,01-0,1%) neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, aumento degli eosinofili; (sorveglianza postmarketing) agranulocitosi.

Endocrini: (molto comuni: =/> 10%) aumento dei livelli di prolattina (nei pazienti con schizofrenia trattati con paliperidone, un aumento dei livelli di prolattina è stato osservato nel 67% dei pazienti); (sorveglianza postmarketing) alterata secrezione dell’ormone antidiuretico

Epatici: (comuni: 1-10%) aumento dei livelli plasmatici di transaminasi; (non comuni: 0,1-1%) aumento dell’enzima gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici; (rari: 0,01-0,1%) ittero.

Gastrointestinali: (comuni: 1-10%) dolore addominale, fastidio addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, secchezza della bocca, mal di denti; (non comuni: 0,1-1%) rigonfiamento della lingua, gastroenterite, difficoltà a deglutire (disfagia), formazione di gas nell’intestino (flatulenza); (rari: 0,01-0,1%) ostruzione intestinale, incapacità a trattenere le feci (incontinenza), infiammazione della parte rossa delle labbra (cheilite); (sorveglianza postmarketing) pancreatite, ristagno delle feci (fecaloma).

Metabolici: (non comuni: 0,1-1%) diabete mellito, iperglicemia (glucosio nel sangue > 110 mg/dL a digiuno), aumento dei trigliceridi nel sangue; (rari: 0,01-0,1%) ipoglicemia (glucosio nel sangue < 60 mg/dL), presenza di glucosio nelle urine, aumento dei livelli di colesterolo nel sangue; (frequenza non nota) iperinsulinemia; (sorveglianza postmarketing) chetoacidosi diabetica, coma diabetico.

Muscoloscheletrici: (comuni: 1-10%) dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena, dolore alle articolazioni (artralgia); (non comuni: 0,1-1%) aumento dei livelli nel sangue della creatina fosfochinasi, spasmo muscolare, rigidità delle articolazioni, gonfiore delle articolazioni, debolezza muscolare, dolore al collo; (sorveglianza postmarketing) rabdomiolisi, postura anomala.
La rabdomiolisi è un processo degenerativo che comporta la distruzione delle cellule del muscolo scheletrico (cellule muscolari striate) con conseguente perdita di massa muscolare, difetti funzionali del muscolo coinvolto, dolore intenso e comparsa nelle urine di mioglobina, proteina presente nelle cellule del tessuto muscolare la cui funzione è quella di trasportatore intracellulare di ossigeno.

Oftalmici: (comuni: 1-10%) visione offuscata; (non comuni: 0,1-1%) congiuntivite, infezioni dell’occhio, secchezza oculare; (rari: 0,01-0,1%) glaucoma, fotofobia, aumento della lacrimazione, aumento della quantità di sangue (iperemia) nell’occhio.

Orecchio: (non comuni: 1-10%) vertigini, tinnito (rumore nelle orecchie simile ad un ronzio o fischio), dolore.

Organi genitali e mammella: (comuni: 1-10%) amenorrea; (non comuni: 0,1-1%) disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, mestruazione irregolare, oligomenorrea, galattorrea, disfunzione sessuale, dolore al seno, fastidio al seno; (rari: 0,01-0,1%) ginecomastia, ingrossamento mammario, secrezione mammaria, perdite mammarie, perdite vaginali; (segnalazione postmarketing) priapismo, ritardo delle mestruazioni, ingorgo mammario.

Renali: (comuni: 1-10%) infezioni delle vie urinarie; (non comuni: 0,1-1%) cistite, incapacità a trattenere le urine (incontinenza), aumento del numero di volte che si urina nelle 24 ore (pollachiuria), ritenzione delle urine, dolore quando si urina (disuria).

Respiratori: (comuni: 1-10%) dolore alla gola, tosse, congestione nasale, bronchite, infezioni delle alte vie respiratorie, sinusite; (non comuni: 0,1-1%) difficoltà respiratoria (dispnea), respiro sibilante, sangue dal naso (epistassi), polmonite, infezioni delle basse vie respiratorie, tonsillite.

Sistemici: (comuni: 1-10%) aumento di peso, aumento dell’appetito, diminuzione di peso, diminuzione dell’appetito, influenza, febbre, astenia, affaticamento; (non comuni: 0,1-1%) anoressia, edema generalizzato e/o al viso, andatura anomala, caduta accidentale, sete, dolore al torace, malessere; (rari: 0,01-0,1%) intossicazione da acqua, polidipsia, ipersensibilità; (segnalazione postmarketing) ipotermia, diminuzione della temperatura corporea, fastidio al torace, indurimento, sindrome da sospensione del farmaco.
L’aumento di peso (=/> 7%) con paliperidone orale è stato riscontrato con maggior frequenza, rispetto al placebo, alle dosi più alte di farmaco (9 e 12 mg) nei pazienti affetti da schizofrenia. Nei pazienti trattati con il farmaco per il disturbo schizoaffettivo, l’incremento di peso è risultato superiore al placebo sia a basso dosaggio (3 e 6 mg) che a dosaggio più alto (9 e 12 mg) (incremento di peso =/> 7%: 1% vs 3% vs 7% rispettivamente con placebo, paliperidone a basso e alto dosaggio).

Effetti collaterali osservati con paliperidone iniettabile

Cardiovascolari: (comuni: 1-10%) tachicardia, ipertensione; (non comuni: 0,1-1%) ipotensione ortostatica, tachicardia sinusale, disturbi della conduzione miocardica, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia, sindrome della tachicardia ortostatica posturale, palpitazioni, prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma, anomalie nel tracciato dell’elettrocardiogramma.

Centrali: (molto comuni: > 10%) insonnia, mal di testa; (comuni: 1-10%) agitazione, distonia, parkinsonismo, acatisia, discinesia, disturbi extrapiramidali, tremore, capogiri, sonnolenza; (non comuni: 0,1-1%) incubi, sincope, convulsioni, discinesia tardiva, disartria, iperattività psicomotoria, capogiri posturali, letargia; (rari: 0,01-0,1%) sindrome neurolettica maligna, accidente cerebrovascolare.

Dermatologici: (comuni: 1-10%) rash; (non comuni: 0,1-1%) orticaria, prurito; (rari: 0,01-0,1%) eruzione da farmaco.

Endocrini: (non comune: 0,1-1%) iperprolattinemia.

Gastrointestinali: (comuni: 1-10%) vomito, disturbi all’addome e dolore alla parte alta dell’addome, diarrea, nausea, costipazione, mal di denti; (non comuni: 0,1-1%) secchezza della bocca.

Metabolismo: aumento del peso corporeo, aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, aumento della concentrazione dei trigliceridi nel sangue; (non comuni: 0,1-1%) iperglicemia (livelli di glucosio nel sangue > 110 mg/dL a digiuno), iperinsulinemia, aumento/diminuzione dell’appetito, aumento dei livelli plasmatici di colesterolo.

Muscoloscheletrici: (comuni: 1-10%) dolore alla schiena, dolore alle estremità; (non comuni: 0,1-1%) mialgia, rigidità articolare.

Oftalmici: (non comuni: 0,1-1%) visione offuscata; (rari (0,01-0,1%) crisi oculogira, disturbi della motilità oculare.

Orecchio: (non comuni: 0,1-1%) vertigine.

Organi genitali e mammella: (non comuni: 0,1-1%) ginecomastia, disfunzione erettile, disfunzione sessuale, galattorrea, scomparsa del ciclo (amenorrea), irregolarità mestruali, disturbi mestruali, ritardo della comparsa della mestruazione; (rari: 0,01-0,1%) secrezione mammaria.

Sistemici: (comuni: 1-10%) astenia, indurimento del sito di iniezione, fatica, dolore nel sito di iniezione; (non comuni: 0,1-1%) prurito in sede di iniezione, ipersensibilità; (rari: 0,01-0,1%) formazioni di noduli in sede di iniezione.