Paliperidone

Invega, Xeplion

Il paliperidone è un farmaco antipsicotico atipico indicato per il trattamento della schizofrenia e dei sintomi psicotici o maniacali del disturbo schizoaffettivo nei pazienti adulti. Negli Stati Uniti l’ente regolatorio per l’uso dei farmaci, la Food and Drug Administration (Fda), ha approvato il paliperidone anche nei pazienti pediatrici di età compresa fra 12 e 17 anni affetti da schizofrenia.

Il paliperidone (9-idrossirisperidone) è disponibile sia in formulazione a rilascio modificato (OROS ® oral osmotic system) che consente un rilascio costante e regolare del farmaco nel corso delle 24 ore (specialità medicinale Invega), sia in formulazione iniettabile a rilascio prolungato (profarmaco estere palmitato di paliperidone) sviluppata per essere somministrata una volta al mese (specialità medicinale Xeplion).
La dose orale raccomandata di paliperidone è di 6 mg/die in un’unica somministrazione giornaliera, da assumere alla mattina sempre a digiuno o sempre dopo colazione. E’ importante non modificare la modalità di somministrazione del farmaco durante la cura, perchè la quantità di paliperidone assorbita dal tratto gastrointestinale cambia in condizioni di digiuno o stomaco pieno (in quest’ultimo caso, l’assorbimento aumenta). Non è necessario titolare la dose di farmaco (aggiustamento graduale del dosaggio nei primi giorni di cura), ma, poichè la risposta al paliperidone è soggettiva, è possibile che in alcuni pazienti possa essere necessario aumentare o diminuire la dose, successivamente, per ottenere una migliore risposta terapeutica. In questo caso, gli incrementi del dosaggio devono avvenire ad intervalli superiori ai 5 giorni con aumenti di 3 mg per volta (dose massima giornaliera negli adulti: 12 mg/die). Nei pazienti con insufficienza renale, la dose di paliperidone può subire una riduzione.

Nei pazienti schizofrenici stabilizzati con paliperidone o risperidone è possibile utilizzare la formulazione iniettabile del paliperidone (paliperidone palmitato). La dose raccomandata è di 75 mg una volta al mese (intervallo terapeutico: 25-150 mg).

In caso di somministrazione accidentale di dosi eccessive di paliperidone (sovradosaggio) i sintomi attesi sono quelli definiti dal profilo farmacodinamico della molecola (sonnolenza, sedazione, tachicardia, ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT, sintomi extrapiramidali). Poichè non esiste un antidoto, il trattamento del sovradosaggio è di tipo sintomatico, finalizzato al mantenimento delle funzioni vitali (pressione arteriosa, ritmo cardiaco, funzionalità respiratoria, trattamento sintomi neurologici).

Il paliperidone è controindicato in caso di ipersensibilità, inclusa quella verso il risperidone, altro farmaco antipsicotico di cui il paliperidone rappresenta il metabolita attivo. E’ controindicato nei bambini con meno di 12 anni e durante l’allattamento al seno perchè escreto nel latte materno.

In alcune condizioni particolari la somministrazione del paliperidone richiede cautela. Il paliperidone può indurre prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma aumentando il rischio di gravi aritmie ventricolari (es. torsione di punta); può provocare ipotensione ortostatica (abbassamento improvviso della pressione arteriosa quando si passa dalla posizione orizzontale alla posizione eretta) con rischio di cadute accidentali soprattutto nelle persone anziane; può, raramente, provocare sindrome neurolettica maligna, effetto collaterale raro, ma pericoloso, associato alla terapia con farmaci antipsicotici.

Il paliperidone inoltre può provocare la comparsa di sintomi extrapiramidali e di discinesia tardiva (conseguente all’azione del farmaco sui recettori D2 della dopamina), potrebbe favorire la comparsa di convulsioni in particolari categorie di pazienti (pazienti con storia di convulsioni o in terapia con farmaci in grado di abbassare la soglia convulsiva) e interferire con il metabolismo del glucosio (comparsa di iperglicemia, diabete mellito e peggioramento del diabete).

Per quanto riguarda l’uso del paliperidone in particolari sottogruppi di pazienti – pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica, pazienti in gravidanza – l’esperienza clinica è limitata. Sulla base delle informazioni presenti nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (RCP), il paliperidone orale non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), mentre il paliperidone iniettabile (paliperidone palmitato) non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata (Clearance della creatinina minore di 50 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario un aggiustamento della dose di paliperidone orale o iniettabile. Il farmaco non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

L’uso del paliperidone in gravidanza deve essere valutato in relazione al rapporto rischio/beneficio. I dati di letteratura relativi all’esposizione al paliperidone in gravidanza sono scarsi. Sulla base dei dati disponibili per altri farmaci antispicotici, è stato osservato un aumento del rischio di effetti collaterali neurologici (sintomi extrapiramidali, difficoltà respiratoria, difficoltà di alimentazione, astinenza) nel bambino dopo esposizione a tali farmaci durante gli ultimi tre mesi di gravidanza. Negli studi preclinici, il paliperidone non è risultato teratogeno. Negli studi di cancerogenicità, la somministrazione del paliperidone, nelle due formulazioni orale e intramuscolare, è stata associata a sviluppo di tumori benigni (ipofisi, pancreas, ghiandola mammaria) e maligni (ghiandola mammaria) (in quest’ultimo caso per esposizioni pari o superiori a quelle osservate nell’uomo con la dose massima raccomandata di paliperidone iniettabile, pari a 150 mg).

Come per tutti i farmaci anche per il paliperidone l’uso terapeutico non è scevro da effetti collaterali. Negli studi clinici i più frequenti sono stati: sintomi extrapiramidali (acatisia, discinesia tardiva, ipercinesia) (dose-dipendenti), insonnia, sonnolenza/sedazione, mal di testa (cefalea), tachicardia, aumento di peso e incremento dei livelli plasmatici di prolattina (questi ultimi due dose-dipendenti). Oltre a questi sintomi, con paliperidone per via iniettabile sono stati osservati frequentemente reazioni al sito di iniezione come dolore e indurimento.

L’incremento di peso, sebbene dose-dipendente, è risultato contenuto negli studi clinici, pari a 1-2 kg nell’intervallo di dosi raccomandate, 3-12 mg/kg.

Per quanto riguarda gli effetti del paliperidone sulla prolattina, sebbene il farmaco determini un aumento dei livelli plasmatici dell’ormone che tende a persistere, i disturbi endocrini correlati, come amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali e ginecomastia, hanno interessato, negli studi clinici, non più del 2% dei pazienti trattati con paliperidone 3-12 mg/die e circa il 4% dei pazienti trattati con dosi più alte di farmaco (15 mg/die).

Nei pazienti anziani (età > 65 anni) trattati con paliperidone, l’incidenza degli effetti collaterali non è risultata aumentare rispetto ai pazienti più giovani.

Il paliperidone condivide con il risperidone e altri antipsicotici atipici le caratteristiche di legame recettoriale ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Studi comportamentali negli animali con paliperidone hanno indicato un antagonismo serotoninergico e dopaminergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto. Il paliperidone si lega anche ai recettori adrenergici alfa1, e con più bassa affinità ai recettori H1 istaminergici e adrenergici alfa 2. Il paliperidone non si lega ai recettori colinergici.

Nei tre studi pivotali a supporto dell’efficacia del paliperidone nel trattamento della schizofrenia, l’antipsicotico è risultato più efficace del placebo nel ridurre il punteggio della scala di riferimento PANSS relativa alla valutazione dei sintomi positivi, negativi e generali del paziente schizofrenico. La scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) fa riferimento a 30 sintomi suddivisi in 3 gruppi: sintomi positivi (7 voci, punteggio minimo 7 e massimo 49), sintomi negativi (7 voci, punteggio minimo 7 e massimo 49), sintomi generali (16 voci, punteggio minimo 16, massimo 112).

Il paliperidone ha confermato la sua efficacia, negli studi clinici, anche nei pazienti con schizofrenia grave (punteggio PANSS =/> 105), nei pazienti schizofrenici in età evolutiva (12-17 anni) e nel trattamento dell’insonnia (riduzione della fase di addormentamento e incremento delle ore di sonno effettive).

Il paliperidone ha evidenziato efficacia terapeutica anche nel ridurre la percentuale di ricadute (rispetto al placebo ha aumentato il tempo medio fra somministrazione del farmaco e ricaduta, definita come ricovero ospedaliero psichiatrico, aumento del punteggio PANSS superiore al 25% per due giorni di seguito, peggioramento del punteggio CGI-s (Clinical Global Impression-Severity), comportamento aggressivo, autolesionismo, tendenza al suicidio o all’omicidio).

L’antipsicotico è risultato efficace anche nel disturbo schizoaffettivo, in particolare nei pazienti con predominanza di sintomi maniacali o depressivi (studi clinici della durata di 6 settimane).

Nel trattamento del disturbo bipolare, il paliperidone è risultato più efficace del placebo nel trattamento della fase acuta e non “inferiore” a quetiapina come terapia di mantenimento in uno studio clinico della durata di 12 settimane. Rispetto a quetiapina, una percentuale più alta di pazienti trattata con paliperidone è “virata” verso la depressione al termine dello studio.

Il paliperidone è somministrato come miscela racemica dei due enantiomeri, levogiro e destrogiro. La quota di farmaco assorbita nel tratto gastrointestinale si attesta sul 28% a digiuno, quota che tende a raddoppiare a stomaco pieno (50-60%). Il picco plasmatico si ottiene dopo circa 24 ore e lo stato stazionario è raggiunto dopo 4-5 giorni.

Dopo somministrazione intramuscolare, il paliperidone palmitato si dissolve lentamente nel fluido interstiziale, raggiungendo il picco plasmatico dopo circa 13 giorni dalla somministrazione. L’esposizione totale al paliperidone è proporzionale alla dose nell’intervallo di 25-150 mg di paliperidone palmitato, e la biodisponibilità assoluta del principio attivo è del 100%. La farmacocinetica del paliperidone palmitato può essere influenzata dal sito di iniezione (muscolo deltoide o muscolo gluteo), dall’indice di massa corporea (i pazienti in sovrappeso tendono ad avere, nella fase iniziale del trattamento, concentrazioni plasmatiche di paliperidone più basse), dal volume di iniezione e dalla lunghezza dell’ago della siringa.

Il paliperidone si lega alle proteine plasmatiche (74%), viene parzialmente metabolizzato a livello epatico ed è escreto principalmente con le urine (80%). L’emivita del farmaco è di circa 23 ore con la formulazione orale e di 25-49 giorni con la formulazione iniettabile.