Tacrolimus

Protopic, Prograf e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Tacrolimus?

(somministrazione topica)

Dermatologici: (molto comuni >/= 10%) bruciore, prurito; (comuni: 1-10%) eritema, calore, dolore, esantema, follicoliti, parestesia (disturbo della sensibilità) al sito di applicazione; (non comuni: 0,1-1%) acne, pigmentazione delle mucose (Sben, Pedvis-Leftick, 2004).
Le reazioni cutanee interessano circa la metà dei pazienti trattati con tacrolimus per via topica. Gli effetti collaterali più comuni sono bruciore, prurito ed eritema.

Metabolici: (comuni: 1-10%) intolleranza all’alcool.
L’intolleranza all’alcool si presenta con vampate al viso o irritazione cutanea che compaiono subito dopo l’ingestione di bevande alcoliche.

Sistemici: infezioni batteriche (impetigine) e virali (herpes).

(somministrazione sistemica)

Apparato respiratorio: (comuni: 1-10%) dispnea, faringite, tosse, congestione nasale, versamento pleurico; (non comuni: 0,1-1%) insufficienza respiratoria, asma; (rari: 0,01-0,1%) sindrome da distress respiratorio acuto.

Centrali: (molto comuni: >/= 10%) tremori, cefalea; (comuni: 1-10%) disturbi del sonno, incubi, depressione, alterazioni dello stato umorale; (non comuni: 0,1-1%) confusione, psicosi, encefalopatia, coma persistente, afasia, colpo apoplettico, sindrome neurologica acuta da edema cerebrale (PRES, Posterior reversible encephalopathy syndrome).
La PRES rappresenta la complicanza neurologica più grave associata alla terapia con tacrolimus. I sintomi, aspecifici, comprendono ipertensione, cefalea, nausea, vomito, disturbi visivi, stato confusionale, crisi epilettiche, letargia, coma (Hinchey et al., 1996). E’ causata dalla formazione di edema bilaterale parieto-occipitale che, nei primi studi, sembrava interessare solo la sostanza bianca (da cui la definizione di leucoencefalopatia), ma che successivamente ha visto coinvolte in egual misura anche la sostanza grigia e la zona corticale del cervello. I farmaci immunosoppressori sono riconosciuti essere una causa potenziale di PRES: nel primo studio che ha indagato questo tipo di patologia, circa la metà dei pazienti con PRES era in terapia immunoppressiva (7 su 15) (Hinchey et al., 1996). Il tacrolimus sembrerebbe indurre la PRES per i suoi effetti sull’endotelio vasale. La PRES è scatenata da un aumento improvviso della pressione arteriosa che l’organismo non riesce a compensare con i propri meccanismi di autoregolazione, per cui si ha formazione di edema a livello cerebrale. Secondo una prima ipotesi, l’edema che si verrebbe a formare è di tipo vasogenico per aumentata pressione perfusionale (si avrebbe cioè stravaso per apertura delle giunzioni dell’endotelio vasale); secondo un’altra ipotesi, si tratterebbe invece di un edema conseguente a ischemia da vasospasmo (edema citotossico). Il trattamento terapeutico precoce della PRES permette di risolvere completamente i sintomi clinici e neurologici nella maggior parte dei pazienti.

Cardiovascolari: (molto comuni: >/= 10%) ipertensione (42%); (comuni) ischemia dell’arterie coronariche, tachicardia, eventi tromboembolici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; (non comuni: 0,1-1%) aritmia ventricolare, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, ipertrofia ventricolare, ipertrofia del setto, aritmia sopraventricolare, frequenza cardiaca alterata, infarto, trombosi venosa profonda, shock; (rari: 0,01-0,1%) versamento pericardico; (molto rari < 0,01) prolungamento del tratto QT.

Dermatologici: (comuni: 1-10%) prurito, rash, alopecia, acne, incremento della sudorazione, lesioni cutanee da Herpes simplex e Herpes zoster, follicolite, iperplasia gengivale, ipertricosi, atrofia cutanea, porpora senile; (non comuni: 0,1-1%) dermatite, fotosensibilità; (rari: 0,01-0,1%) necrolisi epidermica tossica; (molto rari < 0,01%) sindrome di Stevens-Johnson.
L’acne tende ad essere più frequente con cislosporina rispetto a tacrolimus, mentre una tendenza inversa è stata riscontrata per l’alopecia e per il prurito.
L’incidenza di iperplasia gengivale è risultata inferiore con tacrolimus rispetto a ciclosporina. Nei pazienti in terapia con ciclosporina, l’iperplasia gengivale può arrivare ad interessare più dell’80% dei pazienti trapiantati. Il passaggio dalla ciclosporina al tacrolimus può indurre iperplasia gengivale.
Spesso le lesioni mucoso-cutanee associate alla terapia immunosoppressiva possono assumere un andamento cronico; rappresentano una complicanza frequente nei pazienti con trapianto di rene e possono interessare fino al 70% dei pazienti.

Ematologici: (comuni: 1-10%) leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell’ematocrito; (non comuni: 0,1-1%) anemia emolitica acuta (0,6%), coagulopatie, pancitopenia, neutropenia; (rari: 0,01-0,1%) porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Endocrini: (non comuni: 0,1-1%) dismenorrea, sanguinamento uterino; (rari: 0,01-0,1%) irsutismo (meno frequente rispetto a ciclosporina).

Epatici: (comuni: 1-10%) incremento delle transaminasi epatiche, colestasi, ittero, epatite, colangite; (rari: 0,01-0,1%) formazione di trombi a livello di arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica; (molto rari </=0,01%) insufficienza epatica, stenosi delle vie biliari.

Gastrointestinali: (molto comuni: >/= 10%) diarrea, nausea; (comuni: 1-10%) infiammazione gastrointestinale, ulcerazione, perforazione, emorragia, stomatite, ulcera, ascite, vomito, dolori addominali, dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione addominale, feci molli; (non comuni: 0,1-1%) ileo paralitico, peritonite, pancreatite, incremento dei livelli plasmatici di amilasi, relusso gastroesofageo, ridotto svutamento gastrico; (rari: 0,01-0,1%) ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica.

Metabolici: (molto comuni: >/= 10%) iperglicemia, diabete mellito, iperpotassiemia; (comuni: 1-10%) ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, iperuricemia, riduzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, incremeto della fosfatasi alcalina plasmatica; (non comuni: 0,1-1%) disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia, incremento della lattato deidrogenasi plasmatica.
Il tacrolimus può indurre intolleranza al glucosio, con maggior frequenza in pazienti in età adulta (circa 17% dei pazienti) rispetto a quelli in età pediatrica (1,5% dei pazienti). Poichè l’incidenza dell’iperglicemia tende a diminuire con l’aumentare dell’intervallo di tempo dal trapianto (35% dei pazienti dopo 2 giorni dal trapianto, 12% dei pazienti dopo 13 mesi), è probabile che l’intolleranza al glucosio sia in parte dovuta al trauma chirurgico stesso.
Acuni dati di letteratura, evidenzierebbero la capacità del tacrolimus non solo di indurre diabete per citotossicità sulle cellule beta pancreatiche, ma anche attraverso meccanismi di tipo autoimmunitario (conversione degli anticorpi per la GAD, glutammico acido decarbossilasi) (NEJM, 1994; Kawai et al., 2000).
Rispetto alla ciclosporina, il tacrolimus è associato ad una maggiore incidenza di diabete mellito (rischio relativo: 1,7-3,2 dipendentemente dal follow up) (Webster et al., 2005). In uno studio che ha preso in considerazione la popolazione pediatrica, la differenza fra tacrolimus e ciclosporina, in merito all’incidenza di diabete di nuova insorgenza, è risultata di poco superiore con tacrolimus (lo studio non era disegnato per valutare come esito clinico l’incidenza di diabete de novo) (Murphy et al., 2003).
L’iperpotassiemia potrebbe essere indotta da un’azione del tacrolimus sull’attività mineralcorticoide a livello del tubulo renale oppure da un’azione diretta sulla secrezione mineralcorticoide (Fagiuoli et al., 1992). In caso di iperpotassiemia instaurare un regime dietetico restrittivo per il potassio ed eventualmente somministrare fludrocortisone.

Muscoloscheletrici: (comuni: 1-10%) artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena; (non comuni: 0,1-1%) artropatie.

Oftalmici: (comuni: 1-10%) visione sfuocata, fotofobia; (non comuni: 0,1-1%) cataratta; (rari: 0,01-0,1%) cecità.

Renali: (comuni: 1-10%) insufficienza renale, oliguria, ipercreatininemia, necrosi tubulorenale, alterazioni urinarie, disturbi a carico di uretra e vescica; (non comuni: 0,1-1%) anuria, sindrome emolitica uremica; (molto rari: < 0,01%) nefropatia, cistite emorragica.

Uditivi: (comuni: 1-10%) tinnito; (non comuni: 0,1-1%) ipoacusia; (rari: 0,01-0,1%) sordità neurosensoriale; (molto rari < 0,01%) compromissione dell’udito.

Sistemici: (molto comuni > 10%) infezioni opportunistiche; (comuni: 1-10%) astenia, febbre, edema, dolore; aumento ponderale, alterata percezione della temperatura del corpo; (non comuni: 0,1-1%) sindrome simil-influenzale, sensazione di irrequietezza, perdita di peso; (rari: 0,01-0,1%) sete, lipotimia, costrizione toracica, ridotta mobilità; (moto rari) aumento del tessuto adiposo, formazioni tumorali benigne e maligne.
Il tacrolimus facilita la comparsa di infezioni (30-50% dei pazienti) batteriche (polmoniti, peritoniti, colangiti), virali (soprattutto indotte da Citomegalovirus), micotiche (candidosi ed aspergillosi) e da protozoi. L’incidenza aumenta (di circa il doppio) in caso di pazienti sottoposti ad un secondo trapianto d’organo.
Il tacrolimus è risultato associato ad alterazioni linfoproliferative post-trapianto (PTLD) (1,7% dei pazienti) in pazienti con infezioni da virus Epstein-Barr e a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC. L’incidenza di PTLD da virus Epstein Barr è maggiore nei pazienti con infezione primaria virale. Questa condizione si presenta più frequentemente nella popolazione pediatrica e in particolare nei bambini più piccoli (il 17% dei bambini con meno di 6 anni è sieronegativa per il virus Epstein Barr); la maggior parte degli adulti è già venuta a contatto con il virus negli anni precedenti il trapianto. Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, in terapia con tacrolimus, il rischio di PTLD è lievemente maggiore rispetto a quello osservato con ciclosporina (incidenza di PTLD: < 2% vs 1% rispettivamente con tacrolimus e ciclosporina) (Dharnidharka et al., 2001; 2002).