Sofosbuvir
Sovaldi, Harvoni e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Sofosbuvir?
Il sofosbuvir è un profarmaco: viene assunto oralmente e, in seguito all’assorbimento gastrointestinale, subisce il metabolismo di primo passaggio epatico. Il metabolita attivo GS-461203 si forma all’interno delle cellule del fegato e non raggiunge il plasma, mentre il metabolita principale, GS-331007, raggiunge un picco di concentrazione plasmatica in 2-4 ore, ma è inattivo (Kirby et al., 2015).
GS-461203 è il farmaco attivo, analogo nucleosidico trifosfato, che esplica l’azione farmacologica. Si ottiene a partire dal sofosbuvir mediante le reazioni successive di idrolisi, clivaggio e fosforilazione, promosse dagli enzimi catepsina A (CatA) o carbossilesterasi 1 (CES1) e la proteina di legame nucleotidico HINT1.
GS-331007, invece, si ottiene in seguito a una reazione di defosforilazione.
Il GS-331007 rappresenta il 90% dell’esposizione sistemica al sofosbuvir e ai suoi derivati. Il picco di concentrazione plasmatica di sofosbuvir si ha in genere tra 0,5 e 2 ore in seguito l’assunzione. Vi è una differenza tra i soggetti sani e i pazienti infetti da virus dell’epatite C (HCV): in questi ultimi è il 57% più elevata l’esposizione a sofosbuvir immodificato e ridotta del 39% quella al GS-331007.
Quando viene assunto in concomitanza dei pasti, il cibo rallenta l’assunzione di sofosbuvir, ma non influisce sul picco di concentrazione plasmatica.
In circolo il sofosbuvir si trova legato alle proteine plasmatiche in una percentuale dell’85% circa. GS-331007, invece, si lega molto poco alle proteine.
L’emivita di sofosbuvir è di 0,4 ore, mentre quella del metabolita GS-331007 di 27 ore. L’eliminazione avviene principalmente per via renale nelle urine, ma anche attraverso le feci e per via polmonare (espirazione).
Essendo la via renale la principale via di escrezione, nei pazienti con disfunzione renale l’esposizione al sofosbuvir e al metabolita GS-331007 è superiore in maniera proporzionale alla gravità della disfunzione renale (Zimner-Rapuch et al., 2014).
Nei pazienti con compromissione epatica, invece, aumenta soprattutto l’esposizione al sofosbuvir (e non quella al metabolita inattivo), fino al 143% in più nei pazienti con compromissione di grado C secondo la classificazione Child-Pug.
