Sildenafil

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Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Sildenafil?

Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isoenzimi citocromiali CYP3A4 (via primaria) e CYP2C9 (via secondaria). Ne consegue che la co-somministrazione con farmaci che inibiscono o inducono tali enzimi può determinare l’aumento o la riduzione dell’esposizione sistemica del sildenafil. In vitro, il sildenafil è risultato un debole inibitore degli isoenzimi citocromiali 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 (CI > 150 micromoli).

ACE inibitori: in associazione con sildenafil si evidenzia un effetto di potenziamento sulla funzione endoteliale. Poiché infatti sia gli ACE inibitori sia gli antagonisti della PDE5 incrementano la vasodilatazione endotelio-dipendente, la somministrazione di ramipril (10 mg) più sildenafil (50 mg) ha indotto un incremento della dilatazione flusso mediata sia a 1, a 2 a 4 ore (incremento significativo rispetto al placebo).

Acido acetilsalicilico, acenocumarolo: assenza di interazione farmacologica con sildenafil.

Alcool: la somministrazione di sildenafil (50 mg) a volontari sani, con livelli plasmatici medi massimi di 80 mg/dl di alcool, non ha modificato gli effetti ipotensivi indotti dall’alcool stesso.

Amlodipina: la somministrazione di sildenafil (100 mg) in pazienti ipertesi trattati con amlodipina è stata associata a variazioni pressorie sovrapponibili a quelle riscontrate con il sildenafil in monoterapia (riduzione aggiuntiva della pressione sistolica in posizione supina: 8 mmHg; riduzione aggiuntiva della pressione diastolica in posizione supina: 7 mmHg).

Antiacidi contenenti Al/Mg: la co-somministrazione con sildenafil non ne ha modificato la biodisponibilità.

Atorvastatina: il sildenafil ha indotto un lieve incremento dell’AUC dell’atorvastatina (+11%) che non sembra aver rilevanza clinica.

Azitromicina (inibitore CYP3A4): in volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di sildenafil con azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) non ha modificato l’AUC, il picco plasmatico, il tempo di picco plasmatico e l’emivita del sildenafil stesso.

Celecoxib: in associazione a sildenafil è stata riportata ginecomastia (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Cimetidina (inibitore non specifico del CYP3A4): la co-somministrazione di cimetidina (800 mg) e sildenafil (50 mg) in volontari sani ha causato un incremento del 56% dei livelli plasmatici del sildenafil. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio.

Contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel): non modificano la farmacocinetica del sildenafil.

Diidrocodeina: la somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti in terapia analgesica con diidrocodeina è stata associata a prolungata erezione (Goldmeier et al., 2002).

Doxazosin: La somministrazione di sildenafil (25 mg, 50 mg, 100 mg) in pazienti con ipertrofia prostatica benigna stabilizzati con doxazosin (4 e 8 mg) è stata associata a riduzioni medie aggiuntive della pressione sistolica e diastolica, in posizione supina, di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg con le tre dosi di sildenafil: riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione eretta, rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Raramente, le variazioni pressorie aggiuntive indotte dal sildenafil sono sfociate in effetti ipotensivi sintomatici raramente.

Eritromicina (inibitore specifico CYP3A4): la somministrazione di sildenafil (100 mg) con eritromicina allo staedy state (500 mg b.i.d. per 5 giorni) ha indotto un aumento dell’AUC del sildenafil del 182%. L’associazione farmacologica sildenafil-eritromicina richiede una riduzione della dose del sildenafil (40 mg/die in caso di ipertensione arteriosa polmonare; 25 mg in caso di disfunzione erettile).

Induttori del CYP3A4 (bosentan, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico, rifampicina): in volontari sani la co-somministrazione di bosentan, induttore moderato del CYP3A4, del 2C9 e probabilmente del 2C19, allo steady state (125 mg b.i.d.) e di sildenafil (80 mg t.i.d.) ha determinato una riduzione del picco plasmatico e dell’AUC del sildenafil rispettivamente pari al 55,4% e al 62,6% (Paul et al., 2005). Il sildenafil può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. L’associazione farmacologica non ha determinato variazioni pressorie clinicamente rilevanti sia in posizione eretta sia supina (Hoeper et al., 2004). L’associazione farmacologica richiede cautela.

Inibitori del CYP2D6 (es. tolbutamide, warfarin, fenitoina), farmaci inibitori del CYP2D6 (es. SSRI, antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici, diuretici dell’ansa, diuretici risparmiatori dei potassio, ACE inibitori, Ca antagonisti, beta antagonisti, antagonisti dell’angiotensina II, antipertensivi alfa-adrenocettori: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con sildenafil.

Inibitori del CYP3A4: riducono la clearance del sildenafil e ne aumentano l’esposizione sistemica. Sebbene negli studi clinici, l’associazione del sildenafil con farmaci inibitori del CYP3A4 non abbia indotto un aumento degli effetti avversi del sildenafil, si consiglia comunque di iniziare il trattamento con sildenafil riducendone la dose, dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, dipendentemente dal tipo di patologia per cui è indicata la somministrazione di sildenafil.

Interferone beta-1b: in letteratura è stato riportato un episodio di spasmo muscolare diffuso in seguito a somministrazione di sildenafil (50 mg) in un paziente in terapia con interferone beta-1b per il trattamento della sclerosi multipla (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Nicorandil: può determinare un incremento dell’azione vasodilatante del sildenafil per la sua attività similare ai nitrati.

Nitrati: il sildenafil ne incrementa l’attività ipotensiva in accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/cGMP. L’associazione sildenafil-nitrati è controindicata.

Ritonavir (inibitore specifico del CYP3A4): la somministrazione di sildenafil (100 mg) con ritonavir allo steady state (500 mg b.i.d.) ha determinato un aumento del picco plasmatico del sildenafil pari al 300% (4 volte la Cmax) e dell’AUC pari al 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli di sildenafil erano pari a 200 ng/ml vs 5 ng/ml osservati quando il sildenafil è somministrato da solo. Il sildenafil non ha alterato il profilo farmacocinetico del ritonavir.
L’associazione sildenafil-ritonavir è controindicata nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare; non è raccomandata in caso di disfunzione erettile (in ogni caso la dose massima di sildenafil somministrabile è pari a 25 mg in 48 ore).

Saquinavir (inibitore del CYP3A4): la co-somministrazione di saquinavir allo steady state (1200 mg t.i.d.) e sildenafil (100 mg, dose singola) è stata associata ad un incremento del picco plasmatico e dell’AUC del sildenafil rispettivamente pari al 140% e al 210%. Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir.

Sodio nitroprussiato: in vitro, il sildenafil ne potenzia gli effetti antiaggreganti piastrinici.

Substrati del CYP3A4: la somministrazione del sildenafil a pazienti in trattamento con substrati del CYP3A4 o con questi farmaci più beta bloccanti è stata associata ad un aumento dell’esposizione sistemica, per il sildenafil, pari rispettivamente al 43% e al 66%. L’esposizione sistemica del sildenafil è stata 5 volte più elevata quando somministrato alla dosi di 80 mg tre volte al giorno rispetto alla dose di 20 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Il sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha modificato il profilo farmacocinetico del saquinavir.

Succo di pompelmo: il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 intestinale e potrebbe indurre lievi incrementi dei livelli di sildenafil. Sebbene non sia necessario un aggiustamento del dosaggio in caso di associazione, la combinazione sildenafil-succo di pompelmo non è raccomandata (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014).

Teofillina, dipiridamolo (inibitori non specifici delle fosfodiesterasi): non sono disponibili dati di letteratura sull’interazione di questi farmaci con il sildenafil.

Testosterone enantato: in associazione a sildenafil è stata riportata ginecomastia (singola segnalazione) (Canadian ADR Newsletter, 2000).

Warfarin: in associazione a sildenafil può verificarsi aumento dell’indice INR (Canadian ADR Newsletter, 2000).