Ribavirina
Ribavirina
Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Ribavirina?
Ribavirina più interferone alfa-2b (pegilato e non)
Sono stati condotti studi clinici con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b o interferone alfa-2b in oltre 7800 pazienti di età compresa tra 3 e 76 anni. La tossicità principale di ribavirina è risultata l’anemia emolitica. Una riduzione dei livelli di emoglobina è stata riscontrata entro le prime due settimane di terapia. Reazioni cardiache e polmonari associate ad anemia si sono verificate nel 10% dei pazienti trattati.
Il 96% di tutti i pazienti trattati con ribavirina negli studi clinici ha manifestato una o più reazioni avverse. Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nei pazienti adulti trattati con PEG-interferone alfa-2b o interferone alfa-2b in associazione con ribavirina sono state: affaticamento, astenia, mal di testa, brividi, febbre, nausea, mialgia, ansia, labilità emozionale, irritabilità. Gli effetti collaterali di tipo psichiatrico, inclusa depressione, rappresentano una delle cause più frequenti di interruzione della terapia di associazione. Nei pazienti pediatrici (età > 3 anni) le reazioni avverse più comuni sono state: febbre, cefalea, neutropenia, affaticamento, anoressia, vomito.
Le reazioni avverse riportate di seguito fanno riferimento a vari studi clinici relativi alla somministrazione di ribavirina più PEG-interferone alfa (Food and Drug Administration - FDA, 2013a):
• studio 1 – valutazione di PEG-interferone alfa-2b in monoterapia;
• studio 2 – dose fissa di ribavirina (800 mg/die) più PEG-interferone alfa-2b o interferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana);
• studio 3 – dose di ribavirina più PEG-interferone alfa-2b in base al peso, confrontata con il regime ribavirina più PEG-interferone alfa-2b (dosaggio fisso);
• studio 4 – valutazione della ribavirina con due diversi dosaggi di PEG-interferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana e 1 mcg/kg/settimana); lo studio prevedeva anche il confronto con un terzo gruppo di pazienti in terapia con ribavirina ad un dosaggio di 1000-1200 mg/die più PEG-interferone alfa-2a alla dose di 180 mcg/settimana;
• studio 5 – valutazione di ribavirina (dose in funzione del peso) più PEG-interferone alfa-2b (1,5 mcg/Kg/settimana) in pazienti in cui è fallito un precedente trattamento terapeutico.
Negli studi clinici si sono verificate reazioni avverse gravi nel 12% circa dei pazienti in trattamento con PEG-interferone alfa con o senza ribavirina. Nei pazienti trattati con ribavirina/PEG-interferone alfa-2b, gli eventi avversi gravi più comuni sono stati depressione e ideazione suicidiaria (< 1% di pazienti). L’ideazione e tentativo di suicidio sono stati riscontrati prevalentemente tra i pazienti pediatrici, soprattutto gli adolescenti, rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs 1%) sia durante il trattamento, sia durante il periodo di follow up. Tra gli eventi avversi con esito fatale, i più comuni sono stati arresto cardiaco e ideazione e tentativo di suicidio.
Pazienti adulti
L’incidenza delle reazioni avverse gravi è risultata simile in tutti gli studi clinici effettuati. Nello studio 3 si è riscontrata una incidenza di gravi reazioni avverse nel 12% dei pazienti trattati con un dosaggio di ribavirina/PEG-interferone in base al peso, rapportato con il regime di dosaggio fisso. Nello studio 2, invece, l’incidenza di gravi reazioni avverse è stata riscontrata nel 17% del gruppo di soggetti trattati con ribavirina/PEG-interferone, rapportato al 14% del gruppo trattato con ribavirina/interferone.
Reazioni avverse con incidenza > 5% in pazienti trattati con ribavirina più interferone alfa-2b pegilato e non pegilato (tra parentesi rispettivamente le due percentuali) - studio 2 (Food and Drug Administration - FDA, 2013a)
Centrali: mal di testa (62%, 58%), insonnia (40%, 41%), depressione (31%, 34%), ansia, labilità emotiva, irritabilità (47%, 47%), vertigini (21%, 17%), difficoltà di concentrazione (17%, 21%), agitazione (8%, 5%), nervosismo (65, 6%).
Dermatologici: alopecia (36%, 32%), prurito (29%, 28%), rash (24%, 23%), secchezza della pelle (24%, 23%), arrossamento cutaneo (4%, 3%).
Ematici: neutropenia (26%, 14%), anemia (12%, 17%), leucopenia (6%, 5%), trombocitopenia (5%, 2%).
Endocrini: disordini mestruali (7%, 6%), ipotiroidismo (5%, 4%).
Epatici: epatomegalia (4%, 4%).
Gastrointestinali: nausea (43%, 33%), anoressia (32%, 27%), diarrea (22%, 17%), vomito (14%, 12%), dolori addominali (13%, 13%), secchezza della bocca (12%, 8%), dispepsia (9%, 8%), alterazione del gusto (9%, 4%), costipazione (5%, 5%).
Locali: infiammazione al sito di iniezione (25%, 18%), reazioni al sito di iniezione (58%, 36%).
Muscoloscheletrici: mialgia (56%, 50%), artralgia (34%,28%).
Oftalmici: visione offuscata (5%, 6%), congiuntivite (4%, 5%).
Respiratori: dispnea (26%, 24%), tosse (23%, 26%), faringite (12%, 13%), rinite (8%, 6%), sinusite (6%, 5%)
Sistemici: affaticamento/astenia (66%, 63%), rigidità (48%, 41%), febbre (465, 33%), perdita di peso (29%, 20%), infezioni virali (12%, 12%), dolore nel quadrante in alto a destra (12%, 6%), aumento della sudorazione (11%, 7%), dolore al petto (8%, 7%), malessere (4%, 6%), infezioni fungine (6%, 1%).
In molti casi, ma non in tutti, le reazioni avverse si sono risolte in seguito alla riduzione del dosaggio o all’interruzione della terapia. Nello studio 2, alcuni pazienti hanno continuato a manifestare gravi reazioni avverse diversi mesi dopo l’interruzione della terapia. Dopo un periodo di follow up di 6 mesi, il gruppo di pazienti in terapia con PEG-interferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana) e ribavirina ha presentato un’incidenza di eventi avversi psichiatrici pari al 33%, eventi avversi muscolo-scheletrici pari al 20% e eventi avversi a carico del sistema endocrino e dell’apparato gastrointestinali pari al 10%. Nel 10-15% dei pazienti trattati, alcuni effetti collaterali quali perdita di peso, stanchezza e mal di testa non si sono risolti.Negli studi clinici considerati, i casi di morte durante il trattamento o il periodo di follow up sono stati 31:
• studio 1: 1 caso di suicidio di un paziente in monoterapia con PEG-interferone alfa-2b, e 2 decessi tra i pazienti in trattamento con interferone alfa in monoterapia (1 suicidio e 1 morte improvvisa);
• studio 2: 1 caso di suicidio di un paziente in trattamento con ribavirina e PEG-interferone e un altro caso di suicidio nel gruppo trattato con ribavirina e interferone alfa (incidente automobilistico);
• studio 3: 14 casi di decesso di cui 2 erano dovuti molto probabilmente al suicidio ed 1 decesso inspiegabile in un paziente con una storia clinica di depressione;
• studio 4: 12 casi di decesso, 6 dei quali si sono verificati in pazienti in terapia con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b, 5 nel gruppo di pazienti trattati con 1,5 mcg/kg/settimana di PEG-interferone e ribavirina (N=1019), e 1 nel gruppo trattato con 1 mcg/kg/settimana di PEG-interferone e ribavirina (N=1016). Inoltre, si sono verificati 6 decessi in pazienti trattati con ribavirina e PEG-interferone alfa-2a (N=1035).
Sono stati inoltre riscontrati 3 casi di suicidio durante il periodo di follow up in pazienti trattati con ribavirina e PEG-interferone (1,5 mcg/kg/settimana).
Circa il 10%-15% dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa (pegilato e non) hanno interrotto la terapia per effetti avversi prevalentemente causati dall’interferone (effetti sistemici quali affaticamento e mal di testa, psichiatrici e gastrointestinali).
Reazioni avverse con incidenza > 10% in pazienti trattati con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b o alfa-2a - studio 4 (Food and Drug Administration - FDA, 2013a)
Percentuale di pazienti che manifestano reazioni avverse correlate al trattamento (frequenza decrescente) | |||
Reazioni avverse | PEG- interferone alfa-2b 1.5 mcg/Kg/settimana/ ribavirina capsule (N=1019) | PEG- interferone alfa-2b 1 mcg/Kg/settimana/ ribavirina capsule (N=1016) | PEG- interferone alfa-2a 180 mcg/ ribavirina compresse (1035) |
| Affaticamento | 67 | 68 | 64 |
| Mal di testa | 50 | 47 | 41 |
| Nausea | 40 | 35 | 34 |
| Raffreddore | 39 | 37 | 23 |
| Insonnia | 38 | 36 | 41 |
| Anemia | 35 | 30 | 34 |
| Piressia | 35 | 32 | 21 |
| Reazioni al sito di iniezione | 34 | 35 | 23 |
| Anoressia | 29 | 25 | 21 |
| Rash | 29 | 25 | 34 |
| Mialgia | 27 | 26 | 22 |
| Neutropenia | 26 | 19 | 31 |
| Irritabilità | 25 | 25 | 25 |
| Depressione | 25 | 19 | 20 |
| Alopecia | 23 | 20 | 17 |
| Dispnea | 21 | 20 | 22 |
| Artralgia | 21 | 22 | 22 |
| Prurito | 18 | 15 | 19 |
| Sintomi influenzali | 16 | 15 | 15 |
| Vertigini | 16 | 14 | 13 |
| Diarrea | 15 | 16 | 14 |
| Tosse | 15 | 16 | 17 |
| Perdita di peso | 13 | 10 | 10 |
| Vomito | 12 | 10 | 9 |
| Dolore disseminato | 12 | 13 | 9 |
| Pelle secca | 11 | 11 | 12 |
| Ansia | 11 | 11 | 10 |
| Dolori addominali | 10 | 10 | 10 |
| Leucopenia | 9 | 7 | 10 |
Nello studio 2, l’incidenza di reazioni avverse ha comportato una riduzione del dosaggio nel 42% dei pazienti trattati con ribavirina/PEG-interferone alfa, e nel 34% dei pazienti trattati con ribavirina/interferone alfa. Anche nella maggior parte dei pazienti di peso inferiore a 60 Kg (57%) in trattamento con ribavirina/PEG-interferone alfa-2b, è stata necessaria una riduzione del dosaggio. Le reazioni che più frequentemente hanno comportano una riduzione della dose sono state neutropenia (18%) e anemia (9%). Altre reazioni avverse hanno incluso depressione, affaticamento, nausea e trombocitopenia.
L’incidenza di reazioni avverse è stata maggiore nei pazienti trattati con lo schema terapeutico che prevedeva un dosaggio flessibile di ribavirina in base al peso rispetto allo schema a dose fissa (studio 3: 29% vs 23%).
Nello studio 4, l’insorgenza di reazioni avverse ha comportato una diminuzione della dose di PEG-interferone alfa-2b da 1,5 mcg/kg a 1 mcg/kg nel 16% dei pazienti trattati in terapia combinata con ribavirina e un ulteriore riduzione nel 4% di pazienti, passati da 1 a 0,5 mcg/kg di PEG-interferone alfa-2b.
Tra i pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2a, il 15% ha ridotto la dose di PEG-interferone alfa-2a da 180 mcg/settimana a 135 mcg/settimana e un ulteriore 7% ha effettuato una seconda riduzione della dose di interferone a 90 mcg/settimana.
Negli studi clinici con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b, le reazioni avverse più comuni sono state di natura psichiatrica (77% dei pazienti nello studio 2 e 69% nello studio 3). I disordini psichiatrici hanno incluso depressione, irritabilità e insonnia nel 30-40% dei pazienti, comportamento suicidiario (ideazione, tentativi e suicidio) nel 2% dei pazienti durante il trattamento o il periodo di follow up. Lo studio 4 ha riportato disordini psichiatrici nel 58% dei pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b 1,5 mcg/kg, nel 55% dei pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b 1 mcg/kg e nel 57% dei soggetti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2a 180 mcg/settimana.
L’interferone pegilato alfa-2b ha determinato stanchezza e cefalea nei 2/3 dei pazienti trattati e febbre e brividi in circa la metà dei pazienti. La severità di questi sintomi sistemici (es. febbre, cefalea) tende a diminuire con il progredire della terapia. Sono state osservate anche reazioni cutanee al sito di iniezione in circa il 75% dei pazienti.
Le reazioni avverse che insorgono in pazienti mai trattati (naive) con ribavirina ed interferone alfa (pegilato e non) sono identiche alle reazioni che insorgono in pazienti precedentemente trattati la cui terapia è fallita.
Pazienti co-infettati HCV-HIV
Nei pazienti con epatite cronica C (HCV) e infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV) sono stati segnalati, oltre agli effetti collaterali riscontrati nei pazienti con sola infezione da HCV, le seguenti reazioni avverse (incidenza > 5% dei pazienti): infezione orale da candida (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’appetito (8%), aumento dell’enzima gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore alla schiena (5%), aumento dei livelli di amilasi nel sangue (6%), acidosi lattica (6%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%).
Nei pazienti trattati con ribavirina e interferone pegilato è stata osservata una riduzione della conta assoluta dei linfociti CD4+ nelle prime 4 settimane di trattamento senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta dei linfociti CD4+ è risultata reversibile con la riduzione della dose o la sospensione della terapia. L’associazione ribavirina più PEG-interferone alfa-2b non ha influenzata l’andamento dell’infezione da HIV sia durante il trattamento attivo che il follow up.
Sebbene l’incidenza di effetti avversi a carico del sangue (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sia risultata maggiore nei pazienti co-infettati HCV-HIV rispetto ai pazienti con sola infezione da HCV, la tossicità ematica è risultata rispondere bene ad una riduzione della dose di farmaci e ha determinato l’interruzione della terapia combinata in un numero ridotto di pazienti. Le anomalie ematologiche sono state riportate con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con ribavirina e interferone pegilato rispetto a quelli in cui l’interferone usato non era la forma pegilata.
Pazienti pediatrici
In generale, il profilo degli effetti collaterali nella popolazione pediatrica è simile al profilo dei pazienti adulti. In uno studio clinico che ha arruolato 107 pazienti di età compresa fra 3 e 17 anni, in terapia con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b, le reazioni avverse più frequenti sono state febbre (80%), cefalea (62%), neutropenia (33%), affaticamento (30%), anoressia (29%), eritema al sito di iniezione (29%) e vomito (27%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate erano lievi o moderate. Reazioni avverse gravi sono state riportate nel 7% (8/107) dei pazienti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), cefalea (1%), neutropenia (1%) e febbre (4%). Altre reazioni avverse sono state nervosismo (7%; 7/107), aggressività (3%; 3/107), rabbia (2%; 2/107) e depressione (1%; 1/107). Alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati osservati più frequentemente nei bambini e nei ragazzi rispetto ai pazienti adulti. Cinque pazienti sono stati trattati con levotiroxina in quanto tre di loro hanno presentato un ipotiroidismo clinico e due un aumento asintomatico dell’ormone tireotropo. È stata riscontrata una riduzione del peso e dell’altezza dei pazienti pediatrici durante l’intera durata della terapia con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b; il 70% dei pazienti la riduzione della velocità di crescita è stata severa (meno del 3° percentile). Circa un quarto dei pazienti ha dovuto modificare il dosaggio di uno o di entrambi i farmaci per l’incidenza di reazioni avverse (soprattutto anemia, neutropenia e perdita di peso) e il 2% (2/107) ha interrotto il trattamento (Wirth et al., 2010).
Circa l’88% dei pazienti pediatrici (94 dei 107) sono stati arruolati in uno studio clinico di follow up di 5 anni dopo la fine del trattamento terapeutico con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b. Gli effetti a lungo termine erano inferiori nei pazienti trattati per 24 settimane rispetto ai pazienti trattati per 48 settimane. Al termine dei 5 anni di follow up, il 24% dei pazienti trattati per 24 settimane (11/46) e il 40% di quelli trattati per 48 settimane (19/48) hanno mostrato una riduzione della crescita (> 15° percentile) rispetto ai livelli normali. Gli effetti della terapia sulla crescita nei bambini rappresenta un aspetto importante da tenere in considerazione. La reversibilità infatti di tali effetti risulta incerta. Inoltre dai dati clinici il decremento percentile medio di crescita lineare è risultato maggiore nei bambini in età prepuberale (Food and Drug Administration - FDA, 2013a).
Reazioni avverse con incidenza > 10% in pazienti pediatrici trattati con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b (Food and Drug Administration - FDA, 2013a)
| Reazioni Avverse | Tutti i pazienti pediatrici (N=107) |
| Disordini linfastici ed ematici | |
| Neutropenia | 33% |
| Anemia | 11% |
| Leucopenia | 10% |
| Disordini gastrointestinali | |
| Dolori addominali | 21% |
| Dolori dell’addome superiore | 12% |
| Vomito | 27% |
| Nausea | 18% |
| Disordini generali | |
| Piressia | 80% |
| Stanchezza | 30% |
| Eritema al sito di iniezione | 29% |
| Brividi | 21% |
| Astenia | 15% |
| Irritabilità | 14% |
| Peso corporeo | |
| perdita di peso | 19% |
| Disordini nutrizionali e metabolici | |
| Anoressia | 29% |
| Perdita dell’appetito | 22% |
| Disordini del tessuto connettivo e muscolo-scheletrico | |
| Artralgia | 17% |
| Mialgia | 17% |
| Disordini del SNC | |
| Cefalea | 62% |
| Vertigini | 14% |
| Disordini della cute | |
| Alopecia | 17% |
Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici trattati con ribavirina e interferone alfa-2b (Food and Drug Administration - FDA, 2013a)
| Reazioni avverse | Percentuale di pazienti trattati con Ribavirina e Interferone alfa-2b | ||||||
Soggetti adulti precedentemente non trattati | Soggetti adulti con ricaduta | Pazienti pediatrici | |||||
24 settimane di trattamento | 48 settimane di trattamento | 24 settimane di trattamento | 48 settimane di trattamento | ||||
Intron A- Rebetol (N=228) | Intron A- Placebo (N=231) | Intron A- Rebetol (N=228) | Intron A- Placebo (N=225) | Intron A- Rebetol (N=77) | Intron A-Placebo (N=76) | Intron A- Rebetol (N=118) | |
| Disordini sul sito di applicazione | |||||||
| Infiammazione sul sito di iniezione | 13 | 10 | 12 | 14 | 6 | 8 | 14 |
| Reazione sul sito di iniezione | 7 | 9 | 8 | 9 | 5 | 3 | 19 |
| Disordini generali | |||||||
| Mal di testa | 63 | 63 | 66 | 67 | 66 | 68 | 69 |
| Stanchezza | 68 | 62 | 70 | 72 | 60 | 53 | 58 |
| Rigidità | 40 | 32 | 42 | 39 | 43 | 37 | 25 |
| Febbre | 37 | 35 | 41 | 40 | 32 | 36 | 61 |
| Sintomi simil-influenzali | 14 | 18 | 18 | 20 | 13 | 13 | 31 |
| Astenia | 9 | 4 | 9 | 9 | 10 | 4 | 5 |
| Dolori al petto | 5 | 4 | 9 | 8 | 6 | 7 | 5 |
| Disordini del SNC e SNP | |||||||
| Vertigini | 17 | 15 | 23 | 19 | 26 | 21 | 20 |
| Disordini gastrointestinali | |||||||
| Nausea | 38 | 35 | 46 | 33 | 47 | 33 | 33 |
| Anoressia | 27 | 16 | 25 | 19 | 21 | 14 | 51 |
| Dispepsia | 14 | 6 | 16 | 9 | 16 | 9 | <1 |
| Vomito | 11 | 10 | 9 | 13 | 12 | 8 | 42 |
| Disordini muscolo scheletrici | |||||||
| Mialgia | 61 | 57 | 64 | 63 | 61 | 58 | 32 |
| Atralgia | 30 | 27 | 33 | 36 | 29 | 29 | 15 |
| Dolore articolare | 20 | 26 | 28 | 32 | 22 | 28 | 21 |
| Disordini psichiatrici | |||||||
| Insonnia | 39 | 27 | 39 | 30 | 26 | 25 | 14 |
| Irritabilità | 23 | 19 | 32 | 27 | 25 | 20 | 10 |
| Depressione | 32 | 25 | 36 | 37 | 23 | 14 | 13 |
| Labilità emozionale | 7 | 16 | 11 | 8 | 12 | 8 | 16 |
| Perdita della concentrazione | 11 | 14 | 14 | 14 | 10 | 12 | 5 |
| Nervosismo | 4 | 2 | 4 | 4 | 5 | 4 | 3 |
| Disordini respiratori | |||||||
| Dispnea | 19 | 9 | 18 | 10 | 17 | 12 | 5 |
| Sinusite | 9 | 7 | 10 | 14 | 12 | 7 | <1 |
| Disordini della pelle | |||||||
| Alopecia | 28 | 27 | 32 | 28 | 27 | 26 | 23 |
| Rash | 20 | 9 | 28 | 8 | 21 | 5 | 17 |
| Prurito | 21 | 29 | 19 | 8 | 13 | 4 | 12 |
| Disordini sensoriali | |||||||
| Alterazione del gusto | 7 | 4 | 8 | 4 | 6 | 5 | <1 |
Pazienti adulti e pediatrici: valori di laboratorio
Il profilo delle reazioni avverse nello studio che ha comparato PEG-interferone alfa-2b/ribavirina (dosata in base al peso) con PEG-interferone alfa-2b/ ribavirina (dose fissa) ha rivelato un aumento del tasso di anemia nel gruppo di pazienti trattati con ribavirina a dosaggio variabile (29% vs 19%). Nella maggioranza dei casi, l’anemia è risultata lieve e si è risolta con la riduzione della dose di ribavirina. Durante il trattamento con ribavirina sono state osservate variazioni nella concentrazione di emoglobina, leucociti, neutrofili e conta piastrinica.
Pazienti adulti e pediatrici: valori di laboratorio - Emoglobina
I livelli di emoglobina sono scesi al di sotto di 11 g/dL nel 30% dei pazienti nello studio 2. In circa il 9% dei pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b e nel 13% di quelli in terapia con ribavirina più interferone alfa-2b è stato necessario modificare la dose di farmaci per contrastare gli effetti sull’emoglobina. Nello studio 3, sono stati riscontrati livelli di emoglobina inferiori a 11 g/dL nel 47% dei pazienti trattati con ribavirina a dose variabile in base al peso e nel 30% dei pazienti trattati con ribavirina a dose fissa; livelli di emoglobina inferiori a 9 g/dL sono stati osservati nel 4% dei pazienti trattati con ribavirina a dose variabile e nel 2% dei pazienti trattati con ribavirina a dose fissa. Nello studio 4, il 28% dei soggetti in trattamento con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b (1,5 mcg/kg) ha evidenziato una riduzione di emoglobina compresa tra 8,5-10 g/dL, mentre il 3% ha registrato una riduzione di emoglobina inferiore a 8,5 g/dL. Nei pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2a (180 mcg/settimana) le diminuzioni di emoglobina di cui sopra si sono verificate rispettivamente nel 26% e nel 4% dei pazienti. I livelli di emoglobina sono ritornati a valori medi dopo 4-6 settimane dall’inizio del trattamento.
Secondo le osservazioni cliniche l’andamento della concentrazione di emoglobina tende a scendere nelle prime settimane di terapia per poi stabilizzarsi (plateau) su valori che si mantengono per l’intera durata del trattamento.
Pazienti adulti e pediatrici: valori di laboratorio - Neutrofili
La diminuzione della conta dei neutrofili è stata osservata nella maggior parte dei pazienti adulti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b (85%) o più interferone alfa-2b (60%) (studio 2). Una grave neutropenia (neutrofili < 0.5x109/L) si è verificata, rispettivamente, nel 2% e 4% dei pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b e con ribavirina più interferone alfa-2b. Nello steso studio clinico, l’8% dei pazienti in trattamento con ribavirina più interferone pegilato ha richiesto una modifica del dosaggio di interferone; in meno dell’1% (5 pazienti) è stata interrotta la terapia con ribavirina. Nella maggior parte dei pazienti la conta dei neutrofili è ritornata a valori normali dopo 4 settimane dall’interruzione della terapia.
Pazienti adulti e pediatrici: valori di laboratorio - Piastrine
La conta piastrinica è risultata inferiore a 100.000 unità/mm3 nel 20% dei pazienti trattati con PEG-interferone in monoterapia o in associazione con ribavirina, e nel 6% dei pazienti adulti trattati con ribavirina/interferone alfa-2b. Gravi diminuzioni della conta piastrinica (< 50.000 unità/mm3) si sono verificate in meno del 4% dei pazienti adulti trattati, in questi pazienti è stato necessario modificare la dose di farmaci o interrompere la terapia. Nello studio che ha valutato lo schema ribavirina più interferone alfa-2b (pegilato e non) a dosaggio fisso (studio 2), la dose di interferone è stata modificata in circa l’1% dei pazienti adulti mentre quella di interferone pegilato in circa il 3%. La conta piastrinica si è normalizzata dopo circa 4 settimane dall’interruzione della terapia.
Pazienti adulti e pediatrici: valori di laboratorio - Tiroide
Il trattamento con interferone può portare ad alterazioni dei livelli di ormone tireotropo TSH, con o senza manifestazioni cliniche. Nello studio 2, disturbi della tiroide clinicamente evidenti si sono verificati nei pazienti trattati con interferone alfa-2b (pegilato o non) in monoterapia o in associazione con ribavirina con un’incidenza del 5% dei casi come ipotiroidismo e nel 3% come ipertiroidismo. I pazienti hanno sviluppato anomalie del TSH durante il trattamento e durante il periodo di follow up. Al termine del periodo di follow up, circa il 7% dei pazienti presentava ancora valori di THS anomali.
Pazienti adulti e pediatrici: valori di laboratorio - Bilirubina e Acido urico
Nello studio 2, il 10-14% dei pazienti ha sviluppato iperbilirubinemia e il 33-38% ha sviluppato iperuricemia in associazione con emolisi; 6 pazienti hanno sviluppato una lieve o moderata gotta.
Vigilanza Post-Marketing
Dopo la commercializzazione di ribavirina con interferone alfa-2b (pegilato e non) sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (poiché si tratta di segnalazioni spontanee non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco): aplasia eritrocitaria, anemia aplastica, disordini dell’udito, vertigini, ipertensione polmonare, distacco sieroso della retina, diabete.
Ribavirina più PEG-interferone alfa-2a
Pazienti adulti
In due studi di registrazione importanti NV15801 e NV15942, 886 pazienti hanno ricevuto per 48 settimane un dosaggio di ribavirina di 1000-1200 mg/die in base al peso corporeo (Food and Drug Administration, 2013). La percentuale di pazienti che ha manifestato una o più reazioni avverse è stata del 98%. Le più comuni reazioni avverse riportare erano alterazioni psichiatriche (es. depressione, insonnia, irritabilità, ansia) e sintomi simil-influenzali (es. stanchezza, piressia, mialgia, cefalea, rigidità). Altre reazioni più comini sono state anemia, nausea, vomito, diarrea, artralgia, reazioni al sito di iniezione, alopecia e prurito.
Reazioni avverse severe si sono manifestate nel 10% dei pazienti con mono-infezione da HCV e nel 19% dei pazienti con co-infezione HCV-HIV in trattamento con PEG-interferone alfa-2a in monoterapia o in associazione con ribavirina. Le reazioni segnalate con più frequenza (3% nei pazienti mono-infettati da HCV e 5% nei pazienti co-infettati HCV-HIV) sono state infezioni batteriche (es. sepsi, osteomielite, endocardite, pielonefrite e polmonite).
Altre reazioni avverse gravi, manifestatesi con una frequenza inferiore all’1%, hanno compreso: ideazione e tentativo di suicidio, psicosi, aggressività, ansia, abuso di droga e overdose da droga, angina, disfunzione epatica, steatosi, colangite, aritmie, diabete mellito, fenomeni autoimmuni (es. ipertiroidismo, ipotiroidismo, sarcoidosi, Lupus Eritematoso Sistemico, artrite reumatoide), neuropatia periferica, anemia aplastica, ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, pancreatite, colite, ulcera corneale, embolia polmonare, coma, miosite, emorragia cerebrale, porpora trombotica trombocitopenia, disturbi psicotici e allucinazioni.
Effetti collaterali con incidenza > 5% in pazienti con HCV trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2a (studio clinico NV15801) (Food and Drug Administration - FDA, 2013)
Terapia combinata ribavirina compresse e PEG-interferone alfa-2a | ||
| Reazioni avverse | PEG-interferone alfa-2a (Pegasys® 180 mcg)/ ribavirina compresse (Copegus®) 1000 mg o 1200 mg 48 settimane (N=451) | Interferone alfa-2b (Intron A®)/ ribavirina capsule (Rebetol®) 1000 mg o 1200 mg 48 settimane (N=443) |
| Sito di applicazione | ||
| Reazione al sito di iniezione | 23% | 26% |
| Disordini endocrini | ||
| Ipotiroidismo | 4% | 5% |
| Segni simil-influenzali | ||
| Astenia/stanchezza | 65% | 68% |
| Piressia | 41% | 55 |
| Rigidità | 25% | 37 |
| Dolore | 10% | 9% |
| Disturbi gastrointestinali | ||
| Nausea/vomito | 25% | 29 |
| Diarrea | 11% | 10 |
| Dolori addominali | 8% | 9% |
| Secchezza delle fauci | 4% | 7% |
| Dispepsia | 6% | 5% |
| Disordini Ematologici | ||
| Linfopenia | 14% | 12% |
| Anemia | 11% | 11% |
| Neutropenia | 27% | 8% |
| Trombicitopenia | 5% | <1% |
| Disordini nutrizionali e metabolici | ||
| Anoressia | 24% | 26% |
| Perdita di peso | 10% | 10% |
| Disordini muscolo-scheletrici, connettici,tissutali ed ossei | ||
| Mialgia | 40% | 49% |
| Artralgia | 22% | 23% |
| Mal di schiena | 5% | 5% |
| Disturbi psichiatrici | ||
| Irritabilità/ansia/nervosismo | 33% | 38% |
| Insonnia | 30% | 37% |
| Depressione | 20% | 28% |
| Perdita della concentrazione | 10% | 13% |
| Alterazione dell’umore | 5% | 6% |
| Disordini respiratori | ||
| Dispnea | 13% | 14% |
| Tosse | 10% | 7% |
| Dispnea da sforzo | 4% | 7% |
| Disturbi cutanei | ||
| Alopecia | 28% | 33% |
| Prurito | 19% | 18% |
| Dermatite | 16% | 13% |
| Pelle secca | 10% | 13% |
| Rash | 8% | 5% |
| Aumento della sudorazione | 6% | 5% |
| Eczema | 5% | 4% |
| Disturbi oculari | ||
| Visione offuscata | 5% | 2% |
| Disturbi neurologici | ||
| Mal di testa | 43% | 49% |
| Vertigini | 13% | 14% |
| Difficoltà della memoria | 6% | 5% |
Il 10% dei pazienti mono-infettati HCV in trattamento per 48 settimane con ribavirina compresse e PEG-interferone alfa-2a ha interrotto la terapia in seguito all’insorgenza di una o più reazioni avverse; mentre, la terapia è stata interrotta nel 16% dei pazienti co-infettati HCV-HIV. I motivi più comuni che hanno comportato l’interruzione della terapia erano sindrome psichiatrica, sintomi simil-influenzali (es. letargia, stanchezza, mal di testa), disordini dermatologici e gastrointestinali, ed alcuni valori anomali di laboratorio (es. trombocitopenia, neutropenia, anemia).
Complessivamente, nel 39% dei pazienti sia mono-infettati da HCV che co-infettati HCV-HIV è stata richiesta una modifica del dosaggio di PEG-interferone alfa-2a e/o ribavirina. La ragione più comune che ha comportato la modifica del dosaggio di PEG-interferone alfa-2a nei pazienti mono-infettati HCV e co-infettati HCV-HIV era dovuta ad anomalie dei valori di laboratorio; in particolare, neutropenia (20%, 27% rispettivamente) e trombocitopenia (4%, 6% rispettivamente). Invece, l’insorgenza dell’anemia ha comportato la modifica della dose di ribavirina nei pazienti con mono-infezione HCV (22%) e nei pazienti con co-infezione HCV-HIV (16%).
La dose di PEG-interferone alfa-2a è stata ridotta nel 12% dei pazienti che hanno ricevuto un dosaggio di ribavirina da 1000 a 1200 mg per 48 settimane e nel 7% dei pazienti in trattamento con 800 mg di ribavirina per 24 settimane.
I pazienti mono-infettati HCV trattati per 24 settimane con PEG-interferone alfa-2a e 800 mg di ribavirina hanno mostrato una minore incidenza di manifestare eventi avversi rispetto ai pazienti trattati per 48 settimane con PEG-interferone alfa-2a e 1000-1200 mg di ribavirina. In particolare gli eventi avversi erano: reazioni gravi (3%, 10% rispettivamente), valori di emoglobina inferiori a 10 g/dL (3%, 15% rispettivamente), modifica della dose di PEG-interferone alfa-2a (30%, 36% rispettivamente) e di ribavirina (19%, 38% rispettivamente). Complessivamente, l’incidenza di eventi avversi è risultata simile in entrambi i gruppi trattati.
Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti co-infettati HCV-HIV in trattamento con ribavirina più PEG-interferone alfa-2a nello studio NV15961 è generalmente simile al profilo indicato per i pazienti mono-infettati HCV nello studio NV15801. Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei pazienti co-infettati HCV-HIV sono stati: neutropenia (40%), anemia (14%), trombocitopenia (8%), perdita di peso (16%) e alterazione dell’umore (9%).
Pazienti pediatrici
In generale, il profilo di sicurezza dei pazienti pediatrici è risultato simile al profilo osservato negli adulti. In uno studio clinico effettuato con 114 pazienti pediatrici (di età compresa tra 5 e 17 anni) trattati con PEG-interferone alfa-2a in monoterapia o in associazione con ribavirina, è stata richiesta una modifica del dosaggio in circa un terzo dei pazienti, in seguito all’insorgenza di anemia e neutropenia.
Nello studio pediatrico, i più comuni eventi avversi nei pazienti trattati con ribavirina più PEG-interferone alfa-2a per 48 settimane sono stati: sintomi simil-influenzali (91%), infezioni delle vie aeree superiori (60%), cefalea (64%), disturbi gastrointestinali (56%), disturbi della pelle (47%) e reazioni al sito di iniezione (45%). Inoltre, 7 pazienti trattati hanno dovuto interrompere la terapia per motivi di sicurezza in quanto hanno manifestato depressione, disturbi psichiatrici, cecità transitoria, essudati retinici, iperglicemia, diabete mellito di tipo I ed anemia. Gli eventi avversi gravi sono stati riportati in 2 pazienti pediatrici trattati con ribavirina compresse e PEG-interferone alfa-2a (es. iperglicemia e colesterolemia). In particolare è stata riscontrata una inibizione della crescita e del peso in tutti i pazienti trattati con ribavirina e PEG-interferone per 48 settimane (Jonas et al., 2012).
Effetti collaterali con incidenza > 10% in pazienti pediatrici (durante le prime 24 settimane di trattamento e per le 24 settimane successive al trattamento) (Food and Drug Administration - FDA, 2013)
| Reazioni avverse | PEG-interferone alfa-2a 180 mcg/1.73 m2 + ribavirina compresse 15 mg/Kg (N=55) | PEG-interferone alfa-2° 180 mcg/1.73 m2 + Placebo (N=59) |
| Disordini generali | ||
| Sintomi simil-influenzali | 91% | 81% |
| Reazione al sito di inezione | 44% | 42% |
| Stanchezza | 25% | 20% |
| Irritabilità | 24% | 14% |
| Disturbi gastrointestinali | 49% | 44% |
| Disordini SNC | ||
| Cefalea | 51% | 39% |
| Disturbi cutanei | ||
| Rash | 15% | 10% |
| Prurito | 11% | 12% |
| Disordini muscolo-schletrici | ||
| Dolore muscolare | 35% | 29% |
| Disordini psichiatrici | ||
| Insonnia | 9% | 12% |
| Disordini metabolici | ||
| Perdita di appetito | 11% | 14% |
Nei pazienti pediatrici, l’incidenza della maggior parte delle reazioni avverse è risultata simile per l’intero periodo di trattamento (48 settimane) e durante le 24 settimane di follow up; si è riscontrato solo un incremento di cefalea, disturbi gastrointestinali, irritabilità e rash. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata entro le prime 24 settimane di trattamento.
Vigilanza Post-Marketing
Dopo la commercializzazione di ribavirina più interferone alfa (pegilato e non) sono state riportate le seguenti reazioni avverse (poiché si tratta di segnalazioni spontanee non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco): aplasia eritrocitaria pura, riduzione e perdita dell’udito, crisi di rigetto in caso di trapianto di fegato e di rene, distacco sieroso della retina, disidratazione, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.
Ribavirina inalazione
La descrizione delle reazioni avverse di ribavirina aerosol (inalazione orale e nasale) si basa su eventi manifestati durante gli studi clinici condotti su 200 pazienti pediatrici prima del 1986 e su studi controllati condotti nel 1989-1990. Ulteriori dati provenienti dalla segnalazione di reazioni avverse spontanee in seguito alla commercializzazione di ribavirina inalazione, sono disponibili dal 1986.
Cardiovascolari: arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia e tachicardia (descritta in pazienti con patologia cardiaca congenita), tossicità da digossina, alterazione del ritmo cardiaco (bigeminismo).
Dermatologici: rash (risoltisi con la sospensione del farmaco)
Ematici: (segnalazioni post-marketing) reticolocitosi e anemia emolitica (reversibili con la sospensione della terapia).
Sebbene l’anemia sia il principale effetto collaterale della ribavirina orale, tale effetto avverso non è stato riportato negli studi clinici con ribavirina somministrata per inalazione. A questo proposito è da segnalare però l’assenza di valutazioni nelle due settimane immediatamente successive alla terapia, periodo in cui generalmente si manifesta l’anemia (Valeant Phamaceuticals, 2008).
Oftalmici: congiuntivite (risoltasi con la sospensione del farmaco).
Respiratori: peggioramento delle funzionalità respiratorie, broncospasmo, edema polmonare, ipoventilazione, cianosi, dispnea, polmonite batterica, pneumotorace, apnea, atelectasia, ventilazione assistita.
Alcuni pazienti pediatrici che necessitavano di una ventilazione meccanica hanno sviluppato gravi problemi respiratori dovuti principalmente ad una inadeguata ventilazione e scambio di gas. La precipitazione di ribavirina aerosol nel macchinario di ventilazione e nel tubo endotracheale può provocare un notevole incremento della pressione espiratoria ed inspiratoria con gravi conseguenze per il paziente.
Un peggioramento della funzionalità respiratoria con ribavirina inalazione è stato osservato anche in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (6 casi su 6) e in pazienti adulti con asma (4 casi su 6). Nei pazienti con asma sono state segnalate anche dispnea e dolore toracico. Disordini minori della funzionalità respiratoria sono stati riscontrati in volontari adulti sani.
Sistemici: morte.
Casi di morte durante o subito dopo il trattamento con ribavirina inalazione sono stati riportati in 20 pazienti pediatrici, 12 dei quali erano in trattamento per l’infezione respiratoria da virus respiratorio sinciziale (RVS). Altri casi molto gravi sono stati descritti come “possibilmente correlati” all’uso di ribavirina aerosol; in particolare, i bambini mostravano un peggioramento delle condizioni delle vie respiratorie con frequenti broncospasmi durante il trattamento con ribavirina per inalazione. Altri casi severi sono stati attribuiti ad un malfunzionamento del ventilatore meccanico dovuto alla precipitazione all’interno dell’apparecchiatura di molecole aerosolizzate di ribavirina, provocando in questo modo un aumento della pressione polmonare ed una diminuzione dell’ossigenazione.
Eventi avversi negli operatori sanitari
Studi di esposizione ambientale degli operatori sanitari a ribavirina inalazione non hanno evidenziato segni o sintomi connessi all’esposizione al farmaco. Tuttavia, 152 operatori sanitari hanno riferito il manifestarsi di alcuni eventi avversi mediante il sistema di farmacovigilanza. Quasi tutti gli operatori fornivano assistenza diretta ai bambini in terapia con ribavirina inalazione ed erano a stretto contatto con loro.
Dei 358 eventi avversi riportati dai 152 operatori sanitari, i segni e sintomi più comuni erano: cefalea (51% delle segnalazioni), congiuntivite (32%), rinite, nausea, rash, vertigini, faringite o lacrimazione (10-15% ciascuno). Sono stati anche segnalati diversi casi di broncospasmo e/o dolore toracico nei soggetti con precedenti patologie respiratorie. Inoltre, sono stati segnalati casi di danni alle lenti a contatto negli operatori in seguito ad una prolungata esposizione a ribavirina inalazione. Tutti i segni e sintomi si sono risolti entro poche ore dall’allontanamento del personale sanitario dal luogo dell’esposizione.
La sintomatologia negli adulti infettati dal virus respiratorio sinciziale (RSV) include cefalea, mal di gole, congiuntivite, febbre, tosse, raucedine, congestione nasale e dispnea anche se tali infezioni negli adulti sono lievi e transitorie. Non è noto se le reazioni avverse descritte dagli operatori sanitari erano dovute all’esposizione alla ribavirina inalazione o all’infezione da RSV.
