Ribavirina

Ribavirina

La ribavirina è un analogo nucleosidico della guanosina appartenente alla classe degli antivirali ad azione diretta. Sebbene il suo meccanismo d’azione non sia stato completamente chiarito, essa sembra interferire con la sintesi della guanosina trifosfato (GDP), inibire il processo di capping (“rivestimento”) dell’RNA messaggero virale ed inibire la RNA polimerasi virale RNA-dipendente, bloccando la replicazione di un ampio gruppo di virus a DNA e RNA. Per poter essere farmacologicamente attiva, la ribavirina, come altri analoghi nucleosidici, necessita di una fosforilazione al carbonio 5’ dello zucchero pentoso da parte di enzimi chinasi della cellula ospite, diventando ribavirina trifosfato (RTF), analogo nucleotidico e substrato per l’enzima polimerasi virale.

La ribavirina è indicata nel trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) in pazienti adulti e pediatrici con malattia epatica compensata.

La ribavirina non viene somministrata in monoterapia ma soltanto in associazione con interferone alfa-2a o alfa-2b nella forma pegilata o non pegilata; inoltre, può essere somministrata anche in triplice terapia con boceprevir o telaprevir (inibitori dell’enzima serin-proteasi virale NS3/4a) in pazienti affetti dal virus HCV genotipo 1.

Il PEG-interferone alfa impiegato in associazione con ribavirina rappresenta la terapia di riferimento per il trattamento dell’infezione cronica da HCV (genotipi 2, 3, 4, 5, 6) in pazienti trattati per la prima volta (naive) e in pazienti in cui è fallito un precedente trattamento terapeutico. La ribavirina è indicata anche per il trattamento dell’epatite C cronica compensata in pazienti che presentano una co-infezione dal virus HIV clinicamente stabile con una conta di linfociti T CD4+ superiore a 100 unità/mm3. Studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina, associata ad un inibitore dell’RNA polimerasi virale (sofosbuvir), riduce in maniera significativa la risposta virologica in tutti i pazienti affetti da HCV (genotipo 1, 2, 3) non trattati in precedenza. Tali risultati potenzialmente offrono una prima risoluzione ai problemi di natura medica a cui vanno incontro i pazienti, i quali possono presentare benefici in seguito al trattamento dell’infezione da HCV in assenza di interferone.

La ribavirina è inoltre indicata nel trattamento di gravi infezioni delle basse vie respiratorie (bronchiolite e polmonite) sostenute dal virus respiratorio sinciziale (RSV) in pazienti pediatrici ospedalizzati. Studi clinici relativi all’azione della ribavirina sull’infezione RSV non hanno fornito dati sufficienti a stimare in maniera attendibile gli effetti terapeutici. Ciò nonostante, risultati cumulativi di tre piccoli studi hanno mostrato che la ribavirina può ridurre la durata della ventilazione meccanica nei neonati e nei bambini piccoli, e i giorni di ospedalizzazione. L’uso della ribavirina può essere altresì associato ad una riduzione dei sibili espiratori (rumori respiratori patologici associati all’infezione RSV).

Sono stati descritti diversi usi off label relativi a ribavirina, in particolare per quanto riguarda trattamento e profilassi delle Febbri Emorragiche Virali. La ribavirina è l’unico chemioterapico antivirale efficace per la gestione di alcune febbri emorragiche come la febbre di Lassa (Aerenaviridae), la febbre emorragica con sindrome renale da Hantavirus (HFRS) e la febbre Congo-Crimea (CCHF) (Bunyaviridae); mentre è risultata inattiva nei confronti dell’Ebola (Filoviridae). La ribavirina è usata anche nel trattamento delle infezioni da Adenovirus in pazienti adulti e pediatrici immunocompromessi, inclusi i pazienti che hanno subito un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi, e pazienti affetti da leucemia o immunodeficienze severe. La ribavirina, in combinazione con PEG-interferone alfa è risultata efficace nel bloccare l’infezione da Papilloma Virus umano disseminata (HPV), che si è sviluppata in un paziente trattato con efalizumab per la cura della psoriasi.

La ribavirina può essere somministrata per bocca oppure tramite aerosol (inalazione orale e nasale). La somministrazione di ribavirina per via endovenosa non è stata approvata dall’agenzia regolatoria americana Food and Drug Administration (FDA) (a differenza delle formulazioni orali e aerosol). Tuttavia, la ribavirina endovenosa può essere impiegata come farmaco sperimentale (Investigational New Drug – IND) per il trattamento di pazienti affetti da gravi infezioni virali, incluse le infezioni rare o in vie di sviluppo, per le quali non è disponibile un trattamento alternativo.

La dose raccomandata di ribavirina orale per pazienti adulti può variare da 800 mg/die a 1400 mg/die in base al peso corporeo, in associazione interferone alfa (pegilato o non pegilato).

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni, la dose raccomandata di ribavirina varia in base al peso: nei bambini con peso inferiore a 47 kg, la dose di ribavirina è pari a 15 mg/kg/die; nei bambini e ragazzi con peso superiore ai 47 kg la dose di ribavirina è pari a 800-1200 mg al giorno. Anche nei pazienti pediatrici la ribavirina deve essere associata all’interferone alfa. I ragazzi che raggiungono il diciottesimo anno di età durante la terapia con ribavirina, devono completare il trattamento seguendo il dosaggio pediatrico. La durata della terapia con ribavirina dipende dal genotipo virale: 24 settimane per le infezioni da HCV genotipo 2 o 3, 48 settimane per il genotipo 1.

In pazienti che presentano una co-infezione HCV-HIV, il dosaggio raccomandato della ribavirina orale è di 800-1400 mg/die quando associata a PEG-interferone alfa-2b e pari a 800 mg/die quando associata a PEG-interferone alfa-2a.

il trattamento terapeutico con ribavirina aerosol per l’infezione delle basse vie respiratorie da virus respiratorio sinciziale (RSV), viene effettuato solo su pazienti pediatrici e non su pazienti adulti. Ribavirina aerosol viene somministrata come soluzione inalatoria orale e nasale ad un dosaggio di 20 mg/mL attraverso il generatore di piccole particelle SPAG-2 mediante una cappa a ossigeno, una maschera facciale oppure una tenda a ossigeno. L’inalazione di ribavirina deve avvenire in maniera continuativa dalle 12 alle 18 ore giornaliere per 3-7 giorni.

La ribavirina è controindicata in caso di reazioni di ipersensibilità (es. Sindrome di Stevens-Johnson); gravidanza (la ribavirina non deve essere somministrata a donne in gravidanza o che desiderano una gravidanza, in quanto può causare gravi danni al feto); emoglobinopatie (es. talassemia); gravi condizioni psichiatriche.

Studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina interferisce con l’azatioprina (pancitopenia) e con analoghi nucleosidici impiegati in caso di infezione da HIV: didanosina (aumento tossicità mitocondriale); lamivudina, zidovudina e stavudina, farmaci antiretrovirali impiegati nella terapia altamente reattiva HAART (ridotta fosforilazione).

La tossicità principale della ribavirina è l’anemia emolitica, con conseguenti problemi cardiaci e polmonari ad essa associati. Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nei pazienti adulti sono: affaticamento, astenia, mal di testa, brividi, febbre, nausea, mialgia, ansia, labilità emozionale, irritabilità. Mentre, le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di età superiore a 3 anni, sono: febbre, cefalea, neutropenia, affaticamento, anoressia, vomito.

La ribavirina è classificata dalla FDA come farmaco di categoria X perchè embriofetotossica e teratogena.

I parametri farmacocinetici relativi a somministrazioni singole o multiple di ribavirina in pazienti adulti indicano che il farmaco viene rapidamente ed ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Tuttavia, a causa del metabolismo di primo passaggio epatico, la biodisponibilità assoluta della ribavirina è pari a 64%. La ribavirina non è substrato dell’enzima citocromo p450; il farmaco viene metabolizzato tramite deribosilazione e idrolisi con formazione di metaboliti inattivi. La ribavirina e i suoi metaboliti sono escreti preferenzialmente per via renale.

In Italia sono disponibili tre specialità medicinali contenenti ribavirina: Rebetol (ribavirina capsule) autorizzato mediante procedura centralizzata, Copegus (ribavirina compresse) autorizzato mediante procedura comunitaria di mutuo riconoscimento e Virazole (ribavirina aerosol). Sono inoltre disponibili due medicinali bioequivalenti di Rebetol: Ribavirina Mylan e Ribavirina Sandoz.