Paritaprevir

Farmacologia - Come agisce Paritaprevir?

Il paritaprevir è un farmaco ad azione antivirale diretta contro il virus dell’epatite C (HCV). In particolare è un inibitore di un enzima virale, la proteasi NS3/4A, che è fondamentale per tagliare la lunga catena polipeptidica codificata dal virus e dare origine a proteine funzionali.

La terapia di riferimento dell’epatite C si basa sulla somministrazione di interferone alfa e ribavirina. Dal 2011 sono stati resi disponibili i primi antivirali ad azione diretta, che esercitano il loro effetto inibendo proteine specifiche del virus dell’epatite C. Nel 2014 in America e in Europa è stato approvato il regime di trattamento della triade ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, in associazione o meno a ribavirina(Lam et al., 2015). Questo regime comprende tre farmaci antivirali ad azione diretta: ombitasvir, paritaprevir e dasabuvir, che agiscono contro 3 bersagli differenti. Il regime con solo ombitasvir e paritaprevir, invece, è indicato per il trattamento del virus HCV di genotipo 4.

La potenza del farmaco è stata valutata in alcuni studi biochimici condotti in vitro incubando colture di cellule, contenenti repliconi del virus HCV, con il paritaprevir. È stato misurato un valore EC50 (concentrazione necessaria per ottenere il 50% dell’effetto massimo inibitorio) pari a 1 nM per il genotipo 1a, 0,21 nM per il genotipo 1b e 0,09 nM per il genotipo 4. L’attività del farmaco si riduce in presenza di plasma sanguigno.

Attraverso altri saggi condotti con le colture cellulari è stato possibile individuare le varianti dei geni NS3 e NS4A che conferiscono resistenza al trattamento con il paritaprevir.

In seguito è stata condotta un’analisi delle varianti di resistenza presenti nei virus HCV di genotipo 1 nei pazienti infetti e trattati con la triade ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir. La presenza di varianti basali (non emergenti in corso di trattamento) non sembra influire sull’efficacia della terapia e in nessuno dei pazienti trattati sono stati individuati virus con tutte le proteine target resistenti (Krishnan et al., 2015).

L’efficacia delle terapie comprendenti il paritaprevir nel trattamento delle epatiti C croniche è stata misurata in clinica attraverso la risposta virologica sostenuta (SVR), che corrisponde all’assenza di virus dopo 12 settimane dalla fine del trattamento (SVR12) (Smith, Lim, 2015).

Trattamento epatite C di genotipo 1
L’efficacia della terapia con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in combinazione con dasabuvir, con o senza ribavirina, per il virus HCV di genotipo 1, è stata valutata in sei trial clinici di fase III.

Nello studio SAPPHIRE-I, condotto su pazienti infetti da HCV di genotipo 1 in prima linea di trattamento, il regime politerapico, confrontato con il placebo, è risultato efficace, ottenendo una SVR12 superiore al 95% (Feld et al., 2014).

Con lo studio PEARL-III si è effettuato un confronto tra il regime politerapico con ribavirina e il regime senza ribavirina in pazienti affetti dal virus HCV di genotipo 1b, non cirrotici. La SVR12 è stata raggiunta nel 100% dei casi trattati senza ribavirina e nel 99,5%  con anche ribavirina (Ferenci et al., 2014).

Lo stesso studio è stato inoltre condotto per i pazienti senza cirrosi infetti dal virus di genotipo 1a (PEARL IV). In questo caso la SVR12 è stata raggiunta nel 97% dei pazienti trattati con dasabuvir e la triade con ribavirina e nel 90,2% dei pazienti trattati con dasabuvir e la triade, ma senza ribavirina (Ferenci et al., 2014).

L’efficacia di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in associazione a  dasabuvir e ribavirina è stata anche valutata come trattamento di seconda linea, in pazienti infetti da HCV di genotipo 1 non cirrotici già sottoposti a terapia con peginterferone e ribavirina, alla quale erano risultati scarsamente responsivi o inizialmente responsivi e in seguito andati incontro a recidiva. In questo studio, denominato SAPPHIRE II, la politerapia comprensiva di paritaprevir ha mostrato un’efficacia di SVR12 pari al 96,3% (Zeuzem et al., 2014).

Nello studio PEARL II che, invece, è stato condotto solo su pazienti infetti da genotipo 1b, le percentuali di SVR12 sono risultate simili tra terapia con ribavirina e terapia senza ribavirina, intorno al 95% (Andreone et al., 2014).

Nello studio denominato TURQUOISE II il trattamento con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir più dasabuvir e ribavirina è stato somministrato per 12 o 24 settimane in pazienti affetti da epatite C di genotipo 1, con cirrosi compensata, al primo o al secondo trattamento. Nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento per 12 settimane è stata ottenuta la SVR12 nel 91,8% dei casi, mentre nell’altro gruppo nel 96,5%; i tassi di recidiva sono stati simili nei due gruppi (Poordad et al., 2014).

L’elevata efficacia (SVR12 >90%) del trattamento dell’epatite C causata da infezione di HCV di genotipo 1 con la triade comprensiva di paritaprevir è stata confermata anche negli studi condotti su pazienti co-infetti da HCV/HIV (Sulkowski et al., 2015) e nei pazienti trapiantati di fegato (Kwo et al., 2014).

Trattamento epatite C di genotipo 4
L’efficacia del trattamento con paritaprevir, associato ad ombitasvir e ritonavir, nel trattamento dell’infezione da HCV di genotipo 4 è stata studiata nello studio PEARL-I, condotto su pazienti senza cirrosi. In questo studio il trattamento con la triade è stato confrontato rispetto al trattmento con la triade con l‘aggiunta di ribavirina. La SVR12 è stata ottenuta nel 100% dei pazienti trattati con ribavirina e nel 90% dei pazienti dell’altro gruppo (Hézode et al., 2015). I risultati hanno stabilito che la terapia con ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir e ribavirina è efficace per i pazienti infetti da HCV di genotipo 4.