Orlistat

Xenical, Alli, Beacita

Farmacologia - Come agisce Orlistat?

L’orlistat (INN: orlistat) è un farmaco impiegato nei pazienti in sovrappeso o obesi che hanno un indice di massa corporea BMI (Body Mass Index) >28 kg/m2.

Chimicamente il farmaco è una tetraidrolipstatina, derivato parzialmente idratato della lipostatina endogena prodotta dallo Streptomyces Toxytricini (Borgstrom, 1988; Weibel et al., 1987).

Il meccanismo d’azione dell’orlistat è legato all’attivazione delle lipasi lipoproteiche e alla diminuzione delle reazioni di trasferimento dei lipidi: il farmaco è un inibitore specifico a lunga durata d’azione delle lipasi intestinali che catalizzano l’idrolizzazione dei grassi alimentari (Borgstrom, 1988; Hadvary et al., 1988).

Studi clinici di farmacocinetica hanno evidenziato che l’orlistat agisce selettivamente nel tratto gastrointestinale dove previene il breakdown catalizzato dalle lipasi e il conseguente assorbimento di circa 1/3 dei grassi introdotti con la dieta (Zhi et al, 1995).

L’orlistat riduce l’assorbimento lipidico, inducendo una perdita fecale del 25-35% dei grassi presenti nella dieta rispetto al 5% ottenuto col placebo (Zhi et al, 1994). L’aumento dei grassi fecali compare già 24-48 ore dopo la somministrazione; alla sospensione del trattamento, il contenuto di grassi nelle feci ritorna generalmente ai livelli pre-trattamento in 2-3 giorni.

In uno studio della durata di un anno il farmaco ha ridotto i livelli sierici di colesterolo totale e di lipoproteine contenenti colesterolo in pazienti obesi; in caso di trattamento di durata inferiore a 12 settimane, il farmaco non ha modificato i livelli plasmatici di trigliceridi e di lipoproteine a bassa densità.

L’orlistat riduce l’assorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E, K) e di beta-carotene; se la dieta del paziente è adeguata al fabbisogno giornaliero non sono però necessari integrazioni vitaminiche specifiche; nei casi in cui si voglia integrare la dieta con vitamine queste ultime devono essere prese a distanza di almeno 2 ore dall’assunzione dell’orlistat.

La durata del trattamento non deve mai superare i 2 anni di terapia e va seguito un programma di trattamento che includa una dieta leggermente ipocalorica, una consulenza dietetica e una modificazione dei comportamenti alimentari.
La dieta ipolipidica, in corso di terapia con orlistat, è finalizzata alla riduzione non solo del peso corporeo, ma anche degli effetti collaterali gastrointestinali del farmaco.

L’orlistat è più efficace del placebo nell’indurre calo ponderale e nel prevenire il recupero di peso nel passaggio dalla dieta ipocalorica a quella eucalorica; infatti, la somministrazione di orlistat (120 mg 3 volte/die), in associazione ad una dieta ipocalorica per 1 anno, in pazienti obesi (28 Kg/m2 < BMI < 47 Kg/m2), ha determinato una perdita di peso maggiore rispetto al placebo (10,3 Kg vs 6,1 Kg) ed i pazienti che hanno continuato l’assunzione del farmaco in associazione ad una dieta di mantenimento (eucalorica) per un altro anno, hanno recuperato la metà del peso riacquistato dai soggetti randomizzati a ricevere placebo (Sjöström et al., 1998).

La perdita di peso indotta da orlistat è accompagnata da una significativa riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca; in soggetti obesi (28 Kg/m2 < BMI < 43 kg/m2) ed ipertesi, la somministrazione a lungo termine del farmaco, in associazione ad una dieta a contenuto calorico moderatamente ridotto, in confronto al placebo, oltre ad una significativa perdita di peso (8,0% vs 4,0%; P<0,001), ha determinato, dopo 56 settimane di trattamento, un abbassamento della pressione di 9,4 vs 4,6 mmHg (p=0,022) nei pazienti con ipertensione sistolica isolata e di 7,7 vs 5,6 mmHg (p=0,017) nei pazienti con ipertensione diastolica (Sharma, Golay, 2002).

Una metanalisi sull’efficacia e sulla sicurezza dei farmaci antiobesità, orlistat e sibutramina, ha concluso che essi risultano modestamente efficaci nel promuovere la perdita di peso. Per quanto riguarda l’orlistat, dagli 11 studi randomizzati presi in considerazione, è emerso che esso induce una perdita di peso di 2,7 Kg o del 2,9% maggiore rispetto al placebo; il numero di pazienti che ottengono una riduzione almeno pari al 10% del loro peso iniziale sono il 12% di più nel braccio orlistat rispetto al braccio placebo (Padwal et al., 2003).

L'orlistat è stato valutato nel trattamento dell'obesità nei ragazzi adolescenti.
In uno studio, 539 adolescenti (12-16 anni) obesi (BMI di 2 unità al di sopra del 95° percentile) sono stati randomizzati a ricevere orlistat o placebo in associazione ad una dieta lievemente ipocalorica, esercizio fisico, terapia comportamentale; al termine delle 54 settimane dello studio, il BMI è diminuito di 0,55 unità nel gruppo orlistat mentre è aumentato di 0,31 nel braccio placebo (p=0.001); il BMI si è abbassato del 5% o più rispetto al valore iniziale nel 26,5% dei pazienti trattati con orlistat e nel 15,7% dei ragazzi randomizzati al placebo (p=0,005); il 13,3% dei pazienti del braccio orlistat vs il 4,5% dei soggetti del gruppo placebo hanno ottenuto una riduzione del loro BMI uguale o maggiore del 10% del valore iniziale (p=0,002); si è osservato un aumento di peso di 0,53 Kg con orlistat e di 3,14 Kg con il placebo (p<0,001), a causa di cambiamenti nella massa grassa; il girovita è diminuito di 1,33 cm nel gruppo orlistat mentre è aumentato di 0,12 cm nel braccio placebo (P<0.05); eventi avversi gastrointestinali di grado lieve o moderato si sono verificati nel 9-50% dei ragazzi trattati con il farmaco e nell’1-13% degli adolescenti randomizzati al placebo (Chanoine et al., 2005).

In un secondo studio condotto tra gli adolescenti obesi (n=16; BMI >/= 85° percentile, aggiustato in base all’età e al sesso), la somministrazione di orlistat al dosaggio raccomandato per 21 giorni ha inibito l’assorbimento dei lipidi del 27% mentre non è risultata modificare il bilancio fisiologico dei macro (calcio, fosforo, magnesio) e microelementi (ferro, zinco, rame), nè l’escrezione urinaria di creatinina o il bilancio elettrolitico di sodio e potassio (Zhi et al., 2003a).

Nello studio XENDOS (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects), la terapia con orlistat in associazione a cambiamenti dello stile di vita, in pazienti obesi (n=3305 di cui il 79% con tolleranza glucidica normale, il 21% con tolleranza glucidica ridotta; BMI >/= 30 Kg/m2), ha determinato una riduzione dell’incidenza del diabete di tipo 2 (in particolare nei pazienti con tolleranza glucidica ridotta) e del peso corporeo (indipendentemente dalla tolleranza glucidica) più accentuati, rispetto alle sole correzioni dello stile di vita: dopo 4 anni di terapia, l’incidenza cumulativa di diabete nel gruppo orlistat è stata del 6,2%, mentre nel gruppo randomizzato ad adottare solo cambiamenti dello stile di vita, del 9,0%; la perdita di peso media nei due gruppi è stata rispettivamente di 3,0 e di 5,8 Kg (P<0.001) (Torgerson et al., 2004).

Lo studio ORLICARDIA (Orlistat and cardiovascular risk profile in patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes) ha messo in evidenza come la somministrazione di orlistat, in associazione ad una dieta ipocalorica, in pazienti affetti da sindrome metabolica e diabete mellito di tipo 2 determini un miglioramento del profilo di rischio cardiovascolare più intenso rispetto alla sola dieta a ridotto contenuto calorico. Infatti, al termine dello studio, della durata di 6 mesi, la riduzione del peso corporeo, del girovita, della glicemia a digiuno, dell’emoglobina glicata, della pressione sanguigna sistolica, del colesterolo totale, delle LDL, dell’insulinoresistenza basale (espressa tramite l’indice HOMA), del numero di soggetti con sindrome metabolica e dei fattori associati alla sindrome metabolica stessa è risultata maggiore nei pazienti trattati con orlistat + dieta ipocalorica rispetto ai soggetti randomizzati alla sola dieta controllata (Didangelos et al., 2004).

La perdita di peso indotta dall’orlistat non viene influenzata dal regime dietetico ipocalorico associato.
Nello studio X-PERT (Xenical prospective evaluation in real practice treatment study) 430 pazienti obesi (BMI: 30-43 Kg/m2; giro-vita >/= 88 cm nelle donne, >/= 102 cm negli uomini; età: 18-70 anni; peso >/= 90 Kg), sono stati randomizzati a seguire una dieta con un leggero (-500 Kcal) o moderato (-1000 Kcal) deficit calorico rispetto al fabbisogno giornaliero, durante la terapia con orlistat (120 mg 3 volte/die). Dopo un anno, la perdita di peso e le percentuali di pazienti che avevano ottenuto una riduzione >/= del 5 o 10% del loro peso iniziale sono risultate paragonabili nei 2 bracci dello studio; in tutti i pazienti, indipendentemente dal regime dietetico seguito, sono inoltre diminuiti la pressione arteriosa, i livelli dei lipidi e la misura del girovita (Toplak et al., 2005).

Un ampio studio di sorveglianza post-marketing (studio XXL - Xenical extra-large study), ha confermato l’efficacia dell’orlistat nella pratica clinica; il farmaco, somministrato a pazienti affetti da sovrappeso o obesità (n=15549, di cui 11131 donne e 4418 uomini; BMI medio =34,7 Kg/m2; durata media dell’obesità =13,7 anni; età media: 48 anni) e in 4 casi su 5 da co-morbilità associate, ha determinato una riduzione ponderale del 10.7% rispetto ai valori basali ed ha migliorato sensibilmente tutti i fattori di rischio cardiovascolare associati tanto che l’assunzione concomitante di altri farmaci è stata ridotta o sospesa. Il 65% dei pazienti ha definito migliorato il proprio stato di salute ed il 62% ha espresso il desiderio di continuare il trattamento; per i medici il farmaco ha dato risultati soddisfacenti nel 90% dei pazienti (Wirth, 2005).

L’orlistat promuove la perdita di peso, migliora il controllo glicemico e riduce i fattori di rischio cardiovascolare, non solo nei pazienti sovrappeso/obesi e diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti, ma anche nei soggetti sovrappeso/obesi con recente diagnosi di diabete e mai trattati con ipoglicemizzanti.

In pazienti obesi (n=249; 25 Kg/m2 < BMI < 40 Kg/m2), con valori di emoglobina glicata superiori alla norma (tra 6,5 e 8,5%) e che non avevano mai assunto farmaci antidiabetici, la somministrazione di orlistat, in associazione ad una dieta lievemente ipocalorica, ha indotto una perdita di peso ed una diminuzione dei valori dell’emoglobina glicata, della glicemia a digiuno, del test di tolleranza al glucosio significativamente superiori rispetto al placebo; una perdita di peso >/= 5 o 10% del peso iniziale e la regressione dello stato diabetico a normale o ad alterata tolleranza glucidica si è verificata con più frequenza nei soggetti orlistat rispetto ai soggetti non trattati.

La terapia con orlistat ha inoltre apportato miglioramenti nel profilo lipidico ed ha diminuito il girovita (Shi et al., 2005).

Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, la terapia con orlistat riduce i livelli di acidi grassi circolanti e ciò risulta associato ad un’aumentata sensibilità all’insulina. In 39 volontari sovrappeso/obesi, con diabete di tipo 2, che avevano sospeso l’assunzione dei farmaci ipoglicemizzanti da un mese prima della randomizzazione, la somministrazione di orlistat ha indotto una perdita di peso simile a quella determinata dalle sole modificazioni dello stile di vita, ma ha migliorato la glicemia a digiuno, la sensibilità all’insulina e la concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi, in modo più marcato. La concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi è risultata strettamente correlata alla sensibilità insulinica, e quest’ultima all’emoglobina glicata (Kelley et al., 2004).

La somministrazione di orlistat a basso dosaggio (60 mg tre volte/die) è risultata efficace nel ridurre il peso corporeo e il girovita dei pazienti, indicatore dell’adiposità viscerale, a sua volta fattore di rischio cardiovascolare. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti hanno evidenziato una perdita di peso del 5% e di grasso viscerale di circa il 10%. Al basale le donne presentavano un girovita di almeno 88 cm, gli uomini di almeno 102 cm; al termine dello studio la riduzione media del girovita era di circa 4,5 cm (Beaver et al., 2010). La perdita di grasso viscerale è un effetto importante considerando le implicazione che questo tipo di grasso evidenzia a livello metabolico: secrezione di ormoni, rilascio di fattori pro-infiammatori, rischio potenziale di nefropatia e tumori. Poichè inoltre, il grasso viscerale è utilizzato come prima fonte energetica in caso di attività fisica e/o di diete a basso contenuto di grassi, è fondamentale che la somministrazione di orlistat sia sempre associata ad opportuni stili di vita per poter ottenere il massimo risultato dalla terapia farmacologica.

Il cetilistat, un nuovo inibitore delle lipasi gastrointestinali, testato in soggetti sani riceventi una dieta calorica controllata, ha mostrato una maggiore tollerabilità dell’orlistat a tutte le dosi esaminate (da 50 a 300 mg 3 volte/die) per quanto riguarda gli effetti collaterali gastrointestinali (steatorrea) (Bryson et al., 2009); in pazienti obesi con diabete di tipo 2, alla dose di 80 o 120 mg 3 volte/die ha indotto un calo ponderale ed un controllo glicemico simili a quelli ottenuti con orlistat e significativamente maggiori del placebo; il numero di interruzioni della terapia per insorgenza di effetti collaterali nel gruppo cetilistat è stato simile a quello rilevato nei pazienti trattati con placebo ed inferiore rispetto a quello osservato nei soggetti del braccio orlistat (Kopelman et al., 2010).

Recenti evidenze indicano che elevati livelli di trigliceridi e colesterolo precedono l’insorgenza della malattia di alzheimer; poichè l’orlistat inibendo l’attività delle lipasi riduce l’assorbimento dei grassi e migliora l’iperlipidemia, esso potrebbe svolgere un potenziale effetto protettivo contro tale forma di demenza (Du, Wang, 2009).