Nimesulide

Aulin, Nimedex e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Nimesulide?

Sovradosaggio: il sovradosaggio da FANS, inclusa nimesulide, si manifesta con la comparsa di sonnolenza, torpore, nausea, vomito, dolore epigastrico, reversibili con trattamenti di supporto. Più raramente il sovradosaggio determina ipertensione, insufficienza renale acuta, insufficienza respiratoria, coma. Dato l’elevato legame sieroproteico della nimesulide, la dialisi non è un intervento opportuno per eliminare il farmaco dalla circolazione sistemica. L’emesi, il carbone attivo (60-100 g nei pazienti adulti) e i catartici osmotici possono essere efficaci se somministrati entro 4 ore dall’ingestione della nimesulide.

Epatotossicità: la nimesulide è stata associata ad epatotossicità (danno epatico, epatite acuta, epatopatia tossica, ittero epatocellulare).
In Finlandia le segnalazioni postmarketing a carico del distretto epatico hanno rappresentato il 60% delle segnalazioni totali. In tre casi vi è stato un esito fatale. Dalle analisi condotte, l’insorgenza media di epatotossicità si è verificata dopo 50,8 giorni di terapia (il 27% dopo 7 giorni dall’inizio del trattamento; il 35% dopo 8-29 giorni, il 38% dopo 30 giorni); per le altre reazioni avverse, il tempo di insorgenza medio è stato di 7,7 giorni. In Finlandia la nimesulide è stata ritirata (Traversa et al., 2002).
Nello stesso anno (maggio 2002) la nimesulide è stata ritirata dal commercio anche in Spagna, a causa delle segnalazioni di gravi reazioni avverse epatiche. Dopo il ritiro dalla Spagna, è stata attivata una procedura di deferimento; l’EMEA ha incaricato l’Italia, in qualità di paese con il più elevato consumo di nimesulide, e la Filandia di stendere un rapporto sul profilo di sicurezza del farmaco (Traversa et al., 2003).
In Italia, gli episodi di tossicità epatica segnalati a carico della nimesulide rappresentano il 5% del totale. Inoltre da un confronto all’interno della classe dei FANS, è emerso come il rischio di epatotossicità per questa classe sia di 1.4; questo tasso diventa 1.3 per la nimesulide per tutte le epatopatie e 1.9 per i danni epatici più gravi.
La discrepanza fra Italia e Finlandia è probabilmente da ricondursi al diverso uso del farmaco. In Italia, infatti, la prescrizione della nimesulide ha prevalentemente carattare acuto (l’80,6% dei fruitori ha ricevuto una sola prescrizione) (Traversa et al., 2002).
Nel dicembre 2003, l’organismo dell’EMEA deputato a dare parere sui farmaci, il CHMP, ha giudicato favorevole il rapporto rischio/beneficio della nimesulide, ma ha ristretto le indicazioni terapeutiche (trattamento del dolore acuto, dell’osteoartrite e della dismenorrea) e ha definito il dosaggio massimo (200 mg/die).
Nel 2007, in seguito a 6 casi di insufficienza epatica che hanno richiesto trapianto di fegato e sulla base della rivalutazione degli eventi avversi di natura epatica correlati a nimesulide, l’Irlanda ha deciso il ritiro del farmaco. L’EMEA ha emanato un comunicato stampa di conferma della maggiore epatotossicità della nimesulide rispetto agli altri FANS ed ha ribadito le indicazioni terapeutiche, il dosaggio massimo e la durata massima della terapia fissata a 15 giorni (AIFA, 2007)
Tra gennaio 2001 e maggio 2007, in Italia, sono pervenute 738 segnalazioni di sospette reazioni avverse indotte dalla nimesulide (gravi, 48,8%; mortali 2,6%), con maggior incidenza nei giovani (età 13-19 anni: 29 casi; età 19-40 anni: 248 casi; età 41-60 anni: 234 casi; età 61-70 anni: 110 casi; età 71-80 anni: 79 casi; età > 80 anni: 30 casi) e nelle donne (donne: 438 casi; uomini: 298 casi). Le segnalazioni di natura epatica rappresentano la terza causa più frequente di ADR: 102 (epatite acuta, epatite, epatite colestatica, epatite fulminante), di cui 70 gravi e 9 mortali. Gli eventi avversi più frequenti rimangono quelli a carico di cute e tessuto sottocutaneo (48,4% corrispondenti a 357 segnalazioni di cui 164 gravi e 3 decessi) e del tratto gastrointestinale (20,1% corrispondenti a 148 segnalazioni di cui 76 gravi e 6 decessi) (AIFA, 2007a).
Nella maggior parte dei casi, le segnalazioni di ADR di epatopatia sono state riportate in pazienti che assumevano nimesulide da poco tempo (da 1 a 8 giorni). L’insorgenza di ADR dopo trattamenti di breve durata ha suggerito un’eziologia di tipo idiosincrasica. Le principali reazioni gravi hanno compreso epatite acuta (31), epatite (15), epatite colestatica (12) e epatite fulminante (6). Per 20 segnalazioni gravi, la reazione avversa avrebbe potuto essere causata anche da altri farmaci; in 29 segnalazioni era riportato l’uso concomitante con altri farmaci. In base all’algoritmo di Naranjo per definire il nesso di causalità, solo 1 dei 9 decessi era risultato imputabile alla nimesulide come probabile e fra le segnalazioni gravi 23 erano risultate probabili e 19 possibili (AIFA, 2007a).
Nel 2006, in Italia, il numero di confezioni vendute di nimesulide è stato pari a 25.398.302: 10.347.304 a carico del SSN e 15.050.998 ad uso privato. Nel 2006 il tasso di segnalazione di ADR per milione di DDD è stato pari a 0,28 (gravi: 0,16) per nimesulide, 1,58 (gravi: 1,02) per ketorolac, 0,47 (gravi: 0,23) per ketoprofene, 0,54 (gravi: 0,30) per diclofenac e 0,43 (gravi: 0,16) per ibuprofene. Reazioni epatiche sono state riportate occasionalmente anche per altri FANS (AIFA, 2007a).
Nell’ultimo periodo, maggio 2007 – febbraio 2008, ulteriori 11 nuove segnalazioni di ADR epatiche da nimesulide sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza: epatite acuta (7), epatite colestatica (2), ittero colestatico (1), danno epatocellulare (1). In due casi la nimesulide è stata assunta con paracetamolo e in un caso con un altro FANS. Da febbraio 2008 a fine 2008 nessun caso di ADR epatico è stato segnalato (AIFA, 2008).
Attualmente in Europa, la nimesulide per uso sistemico è autorizzata in 15 paesi (Bulgaria, Cipro, Repubblica Ceca, Francia, Grecia, Ungheria, Italia, Lettonia, Lituania, Malta, Polonia, Portogallo, Romania, Slovacchia e Slovenia); è stata sospesa/ritirata in Finlandia, Spagna, Irlanda e Belgio.

Tossicità cronica: la tossicità cronica dopo somministrazione orale (12-21 mesi) si manifesta prevalentemente a livello gastrointestinale. La nimesulide ha provocato anche anemia, riduzione nella velocità di sedimentazione eritrocitaria, neutrofilia (Bernasconi, Massar, 1985).

Tossicità riproduttiva: in vivo, nimesulide è stata associata a embriofetotossicità atipica (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) in alcune specie animali (coniglio), ma non in altre (ratto) a dosi materne non tossiche. Il farmaco è stato correlato ad aumento della mortalità postnatale della prole e ad effetti indesiderati sulla fertilità (ratto). La somministrazione degli inibitori della sintesi prostaglandinica durante le prime fasi di gravidanza è stata associata ad aumento dell’incidenza di aborto, malformazioni cardiache e gastroschisi. Gli effetti tossici a livello cardiaco risultano dipendenti dalla dose e dalla durata della terapia.
Come per gli altri FANS, anche per nimesulide esiste il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, oliguria, oligoamniosi, maggior rischio di emorragie, inerzia uterina ed edema periferico quando somministrata durante il terzo trimestre di gravidanza. Sono stati segnalati inoltre episodi di insufficienza renale acuta in neonati le cui madri erano in terapia con nimesulide.
La nimesulide non è risultata mutagena.

DL50: dopo somministrazione orale (nimesulide): 276 mg/kg (ratto); 391 mg/kg (topo). Dopo somministrazione orale (nimesulide betaciclodestrina): 193 mg/kg (ratto). Dopo somministrazione i.p. (nimesulide): 153 mg/kg (ratto); 216 mg/kg (topo).