Litio

Carbolithium e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Litio?

La somministrazione di litio comporta la comparsa di effetti collaterali dose-dipendenti, quali nausea e diarrea, tremore fine localizzato alle mani, stanchezza e debolezza muscolare. La comparsa di confusione mentale, contrazioni muscolari involontarie (mioclono) possono essere spesso segno di dosaggi eccessivi di litio (concentrazioni plasmatiche di litio>1,2 mEq/L).

Cardiovascolari: ipotensione, formazione di edemi, aritmie cardiache, bradicardia (battiti cardiaci < 60/min), depressione dell’onda T dell’ECG, arresto cardiaco, ipertensione intracranica benigna.
La bradicardia da litio può associarsi a blocco senoatriale fino ad arresto sinusale e, più raramente, a disfunzione del seno. L’effetto avverso è indipendente dalla concentrazione plasmatica di litio e può manifestarsi sia a livelli di litiemia terapeutici (0,5-1,2 mEq/L) sia a livelli tossici (> 1,2 mEq/L) (Davies, 1999; Goodnick et 2002; Goldberger, 2007).

Centrali: polidipsia, cefalea, sedazione, confusione mentale, perdita di memoria a breve e lungo termine, convulsioni, modificazioni dell’EEG con ampliamento dello spettro delle frequenze e disorganizzazione del ritmo di fondo, sonnolenza e letargia; afasia, aprassia, parkinsonismo e disorientamento (Gardon et al., 1997); coma.

Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, stipsi, anoressia, secchezza della bocca (xerostomia), dolori addominali, sapore metallico in bocca.

Dermatologici: esacerbazione di psoriasi, acne, dermatiti, vasculiti, flushing, alopecia, reazioni allergiche; micosi fungoide follicolare (in monoterapia e in associazione con aloperidolo) (Francis et al., 2001); (segnalazioni sporadiche) ulcerazione vaginale, lingua a “carta geografica“ (glossite migrante benigna) (Srebrnik et al., 1991; Patki, 1992; Gracious et al., 1999).
Le reazioni acneiche causate dal litio colpiscono zone della pelle che non sono quelle tipiche dell’acne; possono comparire alcuni giorni dopo l’inizio della terapia con litio oppure dopo un intervallo di tempo anche di alcuni mesi. acne, follicolite e psoriasi spesso sono dose-dipendenti e possono essere spie di una certa tossicità di fondo, anche se la concentrazione plasmatica di litio permane entro l’intervallo di valori considerati terapeutici (Wakelin et al., 1996). L’esacerbazione della psoriasi è una reazione dermatologica ampiamente riportata in seguito a terapia con litio e in genere non è responsiva al trattamento seguito dal paziente, ma tende a scomparire con la sospensione del farmaco. Nei pazienti con anamnesi positiva per allergie, si verifica frequentemente esacerbazione della psoriasi volgare e della forma pustolosa generalizzata. Le eruzioni di tipo maculopapulare e il prurito sono più frequentemente riconducibili a ipersensibilità al litio.
Il litio può indurre o peggiorare l’alopecia, più spesso nelle pazienti di sesso femminile, entro 6 mesi dall’inizio del trattamento farmacologico, anche se sono stati osservati casi di alopecia comparsa 4-5 anni dopo l’inizio della somministrazione di litio.

Ematici: aumento del numero dei leucociti polimorfonucleati.

Endocrini: ipotiroidismo (2-15% dei pazienti) per interferenza con la sintesi di tiroxina, ipertrofia tiroidea benigna, tiroidite autoimmune (Shimizu et al., 1997); effetto insulino-simile per la capacità del litio di interferire con il metabolismo dei carboidrati.

Muscoloscheletrici: rigidità muscolare, tremori, peggioramento della miastenia grave.

Oftalmici: disturbi alla vista.

Renali: poliuria (volumi di urina superiori ai 2 litri nelle 24 ore), polidipsia, diabete insipido nefrogenico con poliuria e albuminuria, iperkaliemia acuta (Goggans, 1980), nefrite interstiziale acuta, alterazioni morfologiche della struttura del nefrone sono state osservate in pazienti in terapia a lungo termine con litio (relazione causale non ancora stabilita in quanto analoghe alterazioni sono state riscontrate in pazienti affetti da disturbo bipolare non trattati con litio).
All’inizio della terapia con litio si verifica poliuria per perdita della capacità di concentrare le urine con rischio di disidratazione. Nei successivi 4-5 giorni di terapia, l’escrezione di potassio si normalizza, quella di sodio viene ridotta da un aumento compensatorio dei livelli di aldosterone ed in alcuni casi si sviluppa edema in sede pretibiale. In caso di poliuria severa può essere necessario interrompere la somministrazione di litio.
Il diabete insipido nefrogenico è dovuto all’azione inibitoria del litio sull’ormone antidiuretico (ADH) con perdita della capacità di concentrare le urine a livello del dotto collettore. L’incidenza di diabete insipido nefrogenico nei pazienti in terapia con litio è risultata compresa fra il 10 e il 20%. In alcuni pazienti questa condizione può portare a volumi di urina che raggiungono gli 8 litri nelle 24 ore. Il trattamento prevede l’assunzione di liquidi per integrare quelli persi ed evitare l’intossicazione di litio (la disidratazione aumenta la litiemia). In alcuni casi potrebbe essere utile l’amiloride. L’amiloride è un diuretico risparmiatore di potassio che agisce sul tubulo contorto distale e sul tubulo collettore antagonizzando l’azione del litio a questo livello. Inoltre l’amiloride permette di contrastare la perdita di potassio (rischio di ipokaliemia) associata al diabete insipido.
L’uso continuativo di litio può portare a insufficienza renale anche grave, da richiedere la dialisi. In uno studio condotto in Svezia l’analisi di più di 3000 pazienti in terapia con litio ha evidenziato una prevalenza pari a 6 volte, rispetto alla popolazione generale, per dialisi. Il fattore determinante è risultata la durata della terapia con litio, che nei pazienti dello studio aveva una durata media di 23 anni, anche in caso di trattamento pregresso (in 10 pazienti con insufficienza renale grave, il litio era stato ormai sospeso da almeno una decina d’anni). Nello studio la prevalenza di malattia renale cronica (creatininemia > 150 micromoli/L) è risultata pari all’1,2% nei pazienti in terapia con litio (con l’esclusione dei pazienti in dialisi) (Bendz et al., 2010).
L’iperkaliemia acuta da litio è un effetto collaterale raro. In vivo è stata osservata a concentrazioni di litio molto elevate, pari a 10 mEq/L. E’ possibile che il litio a concentrazioni terapeutiche possa disturbare l’equilibrio elettrolitico di membrana aumentando la conduttanza al potassio. Questo porterebbe ad un aumento del flusso di potassio dal compartimento intracellulare a quello extracellulare con conseguente iperkaliemia (Goggans, 1980).

Sistemici: aumento del peso corporeo, ritenzione idrica con edemi agli arti inferiori, disidratazione (per perdita della capacità di concentrare le urine), stanchezza.