Lisinopril
Zestril, Zestoretic e altri
Farmacologia - Come agisce Lisinopril?
Il lisinopril è un ACE-inibitore, inibisce cioè l’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II. È il derivato lisinico dell’enalaprilat, il metabolita attivo dell’enalapril. A differenza di enalapril, il lisinopril non è un profarmaco che necessita attivazione metabolica (Gomez et al.,1987).
Il lisinopril è impiegato nel trattamento dell’ipertensione essenziale, dell’insufficienza cardiaca congestizia (gli ACE-inibitori rappresentano farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o scompenso cardiaco), dell’infarto miocardico acuto, della nefropatia diabetica e non diabetica.
Il lisinopril agisce a livello dell’asse renina-angiotensina-aldosterone. La renina è un enzima proteolitico presente a livello delle cellule juxtaglomerulari la cui secrezione è indotta dalla riduzione dei valori pressori, del volume ematico, della natriemia. La renina attiva l’angiotensinogeno con formazione di angiotensina I che viene convertita ad angiotensina II dall’enzima convertente (ACE). L’angiotensina II provoca vasocostrizione diretta sulle arteriole e modifica il metabolismo del sodio, stimolando la secrezione di aldosterone con conseguente ritenzione di sodio a acqua e perdita di potassio.
L’ACE è una peptidilpeptidasi (chinasi II) che, oltre a catalizzare la trasformazione di angiotensina I in angiotensina II, inattiva anche la bradichinina, proteina ad attività vasodilatante. L’azione emodinamica della bradichinina si esplica attraverso il rilascio di ossido nitrico (NO) a livello endoteliale, di prostaciclina, prostaglandina ad azione vasodilatante e del fattore EDHF, fattore di rilasciamento di derivazione endoteliale. La bradichinina inoltre svolge un ruolo anti-ipertrofico prevenendo lo sviluppo di ipertrofia ventricolare in risposta all’ipertensione o al danno miocardico; interviene nell’omeostasi glucidica riducendo la gluconeogenesi (sintesi endogena di glucosio), aumentando la permeabilità vascolare e l’ossidazione del glucosio del sangue; interviene nella fibrinolisi aumentando la disponibilità dell’attivatore tissutale del plasminogeno a livello endoteliale e riducendo la concentrazione di fibrinogeno (Ceconi et al., 2005).
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (sistema RAA) svolge quindi un ruolo chiave nel processo che dall’ipertensione porta all’infarto miocardico, al remodeling, alla dilatazione ventricolare, all’insufficienza cardiaca o scompenso, alla malattia cardiaca terminale e morte secondo il concetto di “continuum cardiovascolare“. Gli ACE-inibitori agendo sul sistema RAA, con l’inibizione della sintesi di angiotensina II e della degradazione di bradichinina, svolgono un ruolo chiave nel trattamento delle malattie cardiovascolari, dall’ipertensione, all’insufficienza ventricolare sinistra, fino all’infarto miocardico e alla nefropatia diabetica e non diabetica.
Ipertensione arteriosa
Si parla di ipertensione arteriosa quando i valori di pressione sistolica (“massima“) e diastolica (“minima“) sono, rispettivamente, superiori a 140 mmHg e 90 mmHg. Si definisce ipertensione borderline quando i valori di pressione sistolica e diastolica sono rispettivamente pari a 140-149 mmHg e 90-94 mmHg; ipertensione lieve (grado 1) quando i valori sono rispettivamente pari a 150-159 mmHg e 95-99 mmHg; ipertensione moderata (grado 2) quando i valori sono rispettivamente pari a 160-179 mmHg e 100-109 mmHg; ipertensione grave (grado 3) quando i valori sono rispettivamente =/>180 mmHg e =/>110 mmHg. Si definisce ancora ipertensione sistolica isolata borderline, valori di pressione sistolica pari a 140-149 mmHg e diastolica minori di 90 mmHg; pressione sistolica isolata, valori di pressione sistolica =/> 150 mmHg e diastolica < 90 mmHg (Società Italiana ipertensione Arteriosa).
L’ipertensione arteriosa rappresenta uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare ed è associata ad un aumento della morbidità e mortalità cardiovascolare (Mc Mahon et al., 1990; Kannel et al., 1972).
Le linee guida 2007 della European Society of Hypertension/European Society of Cardiology focalizzano l’attenzione sulla riduzione pressoria come l’elemento strategico fondamentale per ridurre il profilo di rischio cardiovascolare nel paziente iperteso, lasciando la scelta della classe di farmaci da utilizzare a seconda delle caratteristiche del paziente stesso (patologie concomitanti quali diabete, nefropatia, insufficienza cardiaca, malattia vascolare cerebrale).
Gli ACE-inibitori risultano efficaci nel ridurre i valori pressori sia in caso di ipertensione acuta che cronica senza modificare la frequenza e la portata cardiaca; inducono la regressione dell'ispessimento parietale delle arterie e sono in grado di prevenire o ridurre l'ipertrofia cardiaca (l'angiotensina agirebbe in qualità di fattore trofico sulle cellule muscolari del cuore, favorendone l'accrescimento e l'ispessimento). I benefici degli ACE-inibitori nel trattamento dell’ipertensione nel ridurre gli eventi coronarici e cerebrovascolari sono risultati comprendere pazienti ad elevato rischio cardiovascolare come la popolazione diabetica (Borghi et al., 2005).
Gli ACE-inibitori presentano minor efficacia antipertensiva nella popolazione di razza nera probabilmente per una maggior prevalenza di bassi livelli di renina nei pazienti con ipertensione (effetto di classe).
Il lisinopril riduce i valori pressori sia in posizione supina sia in posizione eretta; l’inizio della sua azione farmacologica è evidente dopo un’ora dalla somministrazione orale e raggiunge il picco dopo 6 ore; l’azione ipotensiva è prolungata nel tempo e si mantiene nelle 24 ore, per cui la somministrazione del farmaco è monogiornaliera. La somministrazione orale (10 mg) a pazienti sani riduce i valori pressori del 15% dopo 6 ore (Lancaster, Todd, 1988). La risposta ipotensiva ottimale si ottiene dopo 2-4 settimane di trattamento.
Il lisinopril riduce la pressione arteriosa senza senza provocare tachicardia riflessa, modificazioni di gittata o frequenza cardiaca. L’assenza di tachicardia riflessa sembra essere dovuta alla mancanza di interferenza con l’attività simpatica e i riflessi barocettori. Il lisinopril riduce le resistenze periferiche; aumenta il flusso ematico a livello renale senza modificare il volume di filtrazione glomerulare.
L’associazione di lisinopril con diuretici tiazidici evidenzia un effetto ipotensivo additivo.
Il lisinopril è risultato più potente di captopril sia in vitro sia in vivo nell’inibire l’enzima convertente; più potente di enalapril in vitro, di potenza simile in vivo. L’inibizione dell’enzima convertente l’angiotensina dopo somministrazione di lisinopril sembra essere più lenta che dopo somministrazione di captopril o enalapril (Lancaster, Todd,1988).
Nel trattamento dell’ipertensione il lisinopril ha mostrato efficacia terapeutica maggiore (20-80 mg/die) di idroclorotiazide (12,5-50 mg/die) nel trattamento delle forme lievi moderate. Efficacia simile (20-80 mg/die) ad atenololo (50-200 mg/die), a metoprololo (100-200 mg/die) nel ridurre la pressione diastolica (ipertensione lieve-moderata nel primo caso; ipertensione moderata-grave nel secondo caso); efficacia invece maggiore nel ridurre i valori di pressione sistolica (Lancaster, Todd, 1988).
Il lisinopril (20 mg/die) ha evidenziato efficacia antipertensiva simile a nebivololo (5 mg/die) nel ridurre i valori pressori in pazienti con ipertensione lieve-moderata. Il beta bloccante è risultato leggermente più efficace nel ridurre la pressione diastolica dopo 12 settimane di terapia. Inoltre è emersa una differenza statisticamente significativa nella distribuzione dei pazienti “responder“ (pressione arteriosa < 140/90 mmHg) e “non responder“ a favore del nebivololo (Rosei et al., 2003).
In associazione a diuretici tiazidici, l’effetto ipotensivo del lisinopril risulta potenziato (effetto di sommazione).
L’efficacia del lisinopril nel trattamento dell’ipertensione e dell’impatto sul profilo di rischio cardiovascolare è stata valutata nello studio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Hearth Attack Trial) (JAMA, 2002). Questo studio rappresenta uno dei più ampi trial clinici condotti dedicati all’ipertensione. In questo studio il lisinopril (10-40 mg/die) e l’amlodipina (2,5-10 mg/die) sono stati confrontati con il trattamento diuretico a base di clortalidone (12,5-25 mg/die). I pazienti arruolati (più di 42.000) presentavano ipertensione associata ad almeno un altro fattore di rischio (ipertrofia ventricolare sinistra all'ECG o all'ecocardiogramma, malattia cardiovascolare nota su base aterosclerotica, diabete di tipo 2, colesterolo-HDL < 35 ml/dL, fumo), l'età media era di 67 anni, il 36% era diabetico, il 47% di sesso femminile, il 35% di razza nera, il 90% era già stato trattato con farmaci antipertensivi e il 22% era fumatore. Erano stati esclusi dallo studio i pazienti con insufficienza cardiaca nota. L’endpoint primario era rappresentato dall’incidenza di infarto miocardico fatale e non, mentre gli endopoint secondari comprendevano mortalità per ogni causa, ictus, malattia coronarica combinata (infarto non fatale, morte per malattia coronarica, rivascolarizzazione coronarica, angina ospedalizzata), malattia cardiovascolare combinata (malattia coronarica combinata, ictus, rivascolarizzazione arti inferiori, angina trattata, scompenso cardiaco congestizio fatale/ospedalizzato/trattato, vasculopatia arteriosa periferica ospedalizzata o no).
Dopo un follow up medio di 4,9 anni, circa il 60-70% dei pazienti ha raggiunto il controllo dell’ipertensione (61% vs 66% vs 68% rispettivamente con lisinopril, amlodipina, clortalidone) a fronte di una compliance, per lisinopril, pari al 70% dei pazienti trattati e per il diuretico pari all’80,5%. Al termine del follow up, l'incidenza dell'endpoint primario (malattia coronarica fatale o infarto miocardico non fatale) non ha presentato differenze nei diversi gruppi di trattamento (11,3% vs 11,4% vs 11,5% rispettivamente con amlodipina, lisinopril e clortalidone). I risultati dello studio hanno sottolineato la valenza del diuretico come farmaco di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione essenziale, anche se al termine del follow up più del 50% dei pazienti con ipertensione controllata era in terapia con almeno due farmaci. Il diuretico (clortalidone) inoltre è risultato superiore al calcio antagonista (amlodipina) nella prevenzione dell’insufficienza cardiaca e superiore all’ACE-inibitore (lisinopril) nel prevenire gli eventi cardiovascolari correlati all’aggregazione piastrinica (ictus, angina, rivascolarizzazione coronarica) (incidenza di malattia cardiovascolare combinata: 33,3% vs 30,9% rispettivamente con lisinopril e clortalidone; ictus: 6,3% vs 5,6%; angina: 13,6% vs 12,1%).
In un altro studio, in pazienti con ipertensione lieve-moderata, il lisinopril è stato confrontato oltre che con il calcio antagonista amlodipina anche con losartan (sartano, antagonista del recettore per l’angiotensina II). La durata dello studio è stata di 12 settimane e la dose di farmaci somministrata è stata aggiustata in modo da arrivare a valori di pressione diastolica < 90 mmHg (target pressorio) o maggiori di 90 mmHg se la differenza con i valori basali era di almeno -10 mmHg. Al termine dello studio tutti i farmaci sono risultati efficaci e nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata per la quota di pazienti che ha raggiunto il target pressorio, anche se un trend più favorevole è stato osservato per l’amlodipina (59,5% vs 62,5% vs 67,5% rispettivamente con lisinopril, losartan e amlodipina). Da un punto di vista della tollerabilità, il farmaco con la minor incidenza di effetti avversi è risultato il losartan; come atteso l’ACE-inibitore è stato associato ad una maggior incidenza di tosse (effetto di classe) (31,7%) e il calcio antagonista ad edema agli arti inferiori (7,5%) (Wu et al., 2004).
Il lisinopril (20 mg/die) è stato confrontato con valsartan (160 mg/die) in pazienti con ipertensione di grado moderato-severo (pressione sistolica: 160-220 mmHg; pressione diastolica: 95-110 mmHg) (studio clinico PREVAIL). Ai due farmaci è stato associato lo stesso diuretico, idroclorotiazide (12,5 mg), se dopo 4 settimane di terapia non si osservava risposta terapeutica da parte dei pazienti. Dopo 12 settimane, l’efficacia antipertensiva dell’ACE-inibitore è risultata sovrapponibile a quella del sartano (riduzione media dei valori di pressione sistolica/diastolica: 31,4/15,9 mmHg vs 31,2/15,9 mmHg rispettivamente con lisinopril e valsartan; percentuale di pazienti responder: 81,6% vs 82,6%). Il sartano ha evidenziato un profilo di tollerabilità complessivamente più favorevole con un’incidenza totale di eventi avversi pari a 5,1% rispetto a 10,7% con l’ACE-inibitore (p=0,0001) (come atteso l’incidenza di tosse secca è risultata significativamente più alta con lisinopril: 7,2% vs 1,0%) (Malacco et al., 2004).
La combinazione del lisinopril (10-20 mg) con idroclorotiazide (12,5 mg) ha mostrato attività terapeutica simile all’associazione sartano più calcio antagonista, nello specifico valsartan (160 mg) più amlodipina (5-10 mg). In pazienti con ipertensione grave (pressione diastolica media da seduti, MSDBP, compresa fra 110 e 120 mmHg) entrambe le combinazioni terapeutiche sono risultate efficaci nel ridurre i valori pressori rispetto al basale (MSSBP: -31,8 mmHg con lisinopril più idroclorotiazide; -35,8 mmHg con valsartan più amlodipina; MSDBP: -27,6 mmHg con lisinopril più idroclorotiazide; -28,6 mmHg con valsartan più amlodipina). Il tasso di risposta (MSDBP > 90 mmHg oppure ridotto di almeno 10 mmHg rispetto al basale) è risultato pari al 95,5% vs 100% dei pazienti trattati, rispettivamente con lisinopril più idroclorotiazide e valsartan più amlodipina; il controllo della pressione arteriosa (pressione diastolica < 90 mmHg) è stato ottenuto nel 77,3% dei pazienti trattati con lisinopril in associazione al diuretico e nel 79,7% dei pazienti nel gruppo che aveva ricevuto il sartano più il calcio antagonista (Poldermans et al., 2007).
Nei pazienti anziani (60-75 anni) ipertesi non trattati (naive), il lisinopril è risultato efficace quanto il calcio antagonista amlodipina nel migliorare la funzionalità ventricolare diastolica riducendo la massa ventricolare sinistra. Tutti i pazienti avevano valori di ipertensione elevati (pressione sistolica pari a 160-220 mmHg e/o diastolica pari a 95-115 mmHg); dopo 2 anni di terapia la riduzione della massa ventricolare sinistra (indice di massa ventricolare sinistra, LVMI) è risultata arrivare fino a 21,8 g/m con amlodipina e fino 22,4 g/m con lisinopril rispetto al basale; nessuna differenza è stata osservata fra i due farmaci (Terpstra et al., 2001).
In pazienti ipertesi, con pressione diastolica compresa fra 105 e 115 mmHg (età media: 54,4+/-9,4 anni), l’associazione del lisinopril al calcio antagonista nifedipina GITS è risultata più efficace nel controllare la pressione arteriosa sia misurata in ambulatorio sia continuativamente nell’arco delle 24 ore, rispetto ai due farmaci somministrati in monoterapia (Taddei et al., 2003). L’associazione terapeutica fra l’ACE-inibitore e il calcio antagonista è stata associata ad un aumento del “smoothness index“ sia per i valori di pressione sistolica (lisinopril, 1,02; nifedipina GITS 1,1; associazione, 1,76) che diastolica (lisinopril, 0,98; nifedipina GITS, 0,87; associazione, 1,54) rispetto ai singoli farmaci, mentre non ha modificato in modo significativo il rapporto valle-picco per la pressione sistolica (lisinopril, 0,41; nifedipina GITS, 0,52; associazione, 0,55) e diastolica (lisinopril, 0,35; nifedipina GITS, 0,40; associazione, 0,49). Entrambi i parametri, “smoothness index“ e rapporto valle-picco, sono misure della variabilità dell’effetto farmacologico di un farmaco: la prima, calcolata su un numero di misurazioni pressorie più elevato della seconda, aumenta al diminuire della variabilità pressoria; la seconda, indice della differenza pressoria fra concentrazione di picco e di valle, dovrebbe tendere al valore unitario tanto più l’effetto farmacologico risulti omogeneo.
Il lisinopril è stato confrontato con la nifedipina a rilascio controllato anche nel trattamento dell’ipertensione in pazienti con trapianto renale in terapia immunosoppressiva (ciclosporina più prednisone più azatioprina). I due farmaci hanno evidenziato un’efficacia sovrapponibile sia nei primi tre mesi successivi al trapianto (pazienti responsivi, cioè con pressione diastolica < 90 mmHg: 20% in entrambi i gruppi) sia sul lungo periodo (4-12 mesi post-trapianto) (pazienti responsivi: 33% vs 38% rispettivamente con lisinopril e nifedipina a rilascio controllato (Midtvedt et al., 2001). Sul lungo periodo il trattamento con lisinopril è stato associato ad un maggior beneficio clinico sulla funzione microvascolare rispetto alla nifedipina (Asberg et al., 2001).
In pazienti con ipertensione grave (> 180/110 mmHg), il trattamento con lisinopril è stato confrontato con l’antagonista diretto della renina aliskiren per verificarne efficacia e tollerabilità. Gli esiti clinici hanno evidenziato un’efficacia e una tollerabilità sovrapponibili. La riduzione dei valori di pressione diastolica e sistolica è risultata pari a -20,1 e -22,3 mmHg per lisinopril e pari a -20,0 e -18,5 mmHg per aliskiren. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il target pressorio (pressione diastolica media da seduto < 90 mmHg o inferiore di almeno 10 mmHg rispetto al basale) è risultata sovrapponibile fra i due gruppi di trattamento (87,9% vs 81,5% con lisinopril e aliskiren). Gli effetti collaterali hanno interessato il 29,3% dei pazienti in terapia con lisinopril vs il 32,8% dei pazienti trattati con aliskiren e hanno provocato la sospensione della terapia rispettivamente nel 3,4% vs 3,2% (Strasser et al., 2007).
In uno studio è stato confrontato l’utilizzo di lisinopril con quello del beta-bloccante bisoprololo, entrambi in associazione con idroclorotiazide (diuretico tiazidico), per il trattamento dell’ipertensione da moderata a grave (pressione media sistolica/diastolica: 167,1/99,2 mmHg). Nello studio sono stati randomizzati 58 pazienti, di cui 31 trattati con lisinopril (40 mg) e idroclorotiazide (25 mg) e 27 con bisoprololo (10 mg) e idroclorotiazide allo stesso dosaggio. Nei pazienti in cui, dopo un mese di trattamento, la pressione non è stata mantenuta sotto controllo è stata somministrata amlodipina (5 mg, aumentata a 10 mg dopo due mesi) ed in seguito doxazosin (204 mg), se necessario. Al termine dello studio i valori di pressione media sistolica/diastolica sono risultati equivalenti tra i due gruppi di trattamento (riduzione della pressione di 44,5/19,00 mmHg per lisinopril e 42,2/16,5 mmHg per bisoprololo). L’indice di monitoraggio dinamico della pressione arteriosa (ABPM) ha mostrato un risultato positivo per il bisoprololo ma la differenza tra i due farmaci non è risultata statisticamente significativa. Per quanto riguarda la pressione sistolica centrale, la riduzione associata a lisinopril è risultata maggiore rispetto a bisoprololo e la differenza è risultata statisticamente significativa (p=0,02). Lo studio ha evidenziato come entrambi i trattamenti permettano di mantenere i valori di pressione sotto controllo nei pazienti ipertesi, ma come il lisinopril induca una riduzione della pressione sistolica centrale più significativa (per pressione sistolica centrale si intende la pressione arteriosa a livello del tratto dell’aorta ascendente). I pazienti trattati con lisinopril, inoltre, mostrano un miglioramento della funzionalità renale non osservato con bisoprololo (velocità di filtrazione glomerulare: +4,3 ml/min/1,73 m2, con conseguente diminuzione della concentrazione di creatina sierica) (Torbas et al., 2015).
Dati preliminari hanno evidenziato un effetto antipertensivo del lisinopril nei pazienti con ipertensione (>/= 140/90 mmHg) successiva a ictus ischemico acuto evidente già dopo 4 ore dalla prima dose (Eveson et al., 2007).
Il lisinopril è stato utilizzato come antipertensivo anche in ambito pediatrico. La somministrazione del farmaco a bambini di età compresa fra 6 e 16 anni ha determinato la riduzione dei valori pressori dopo circa 2 settimane di terapia; la risposta terapeutica è risultata dose-dipendente (dose iniziale pari a 0,07 mg/kg) (Soffer et al., 2003).
Insufficienza cardiaca
Gli ACE-inibitori sono indicati nel trattamento dell’insufficienza cardiaca in quanto ampi studi clinici hanno confermato come il loro utilizzo si associ ad una riduzione significativa della mortalità e dell’incidenza combinata di mortalità più ricovero per scompenso cardiaco e alla capacità di rallentare la progressione del quadro clinico mediata dal blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (Garg et al., 1995). Gli effetti degli ACE-inibitori sul cuore con disfunzione ventricolare sinistra, che portano ad un recupero della funzione contrattile miocardica, sono risultati evidenti anche in assenza di malattia conclamata (Flather et al., 2000). Sulla base dei risultati degli studi clinici, sia le linee guida europee sia quelle americane riportano fra le raccomandazioni l’uso degli ACE-inibitori in tutti i pazienti con disfunzione ventricolare, asintomatica e sintomatica (Nieminen et al., 2005; Hunt et al., 2005).
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il lisinopril è risultato aumentare la tolleranza allo sforzo e ridurre la gravità dell’insufficienza cardiaca aumentando la gittata cardiaca e la frazione d’eiezione senza influenzare la frequenza cardiaca (il lisinopril riduce sia il postcarico sia il precarico del cuore). L’effetto farmacodinamico massimo di ottiene 6-8 ore dopo la somministrazione dell’ACE-inibitore e persiste per 12-24 ore.
La somministrazione orale di lisinopril (1,25-10 mg) a pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia ha ridotto la pressione arteriosa del 15-20%, le resistenze vascolari sistemiche del 25-35%, la pressione capillare polmonare del 25-45%; ha aumentato l’indice cardiaco del 10-30% (Lancaster, Todd, 1988).
In studi clinici di breve durata (12 settimane), il lisinopril è risultato più efficace del placebo ed efficace almeno quanto captopril, enalapril, digossina e irbesartan nel trattamento dell’insufficienza cardiaca. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: capogiri, cefalea, ipotensione e diarrea (Simpson, Jarvis, 2000).
Nello studio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), sono stati confrontati due regimi terapeutici differenti per lisinopril, un regime che prevedeva la somministrazione di dosi elevate (32,5-35 mg una volta/die) e l’altro che prevedeva dosi più basse (2,5-5 mg una volta/die) per verificare se e quali benefici clinici potevano ottenersi con un approccio farmacologico più aggressivo. I pazienti arruolati presentavano insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA (New York Heart Association) (80% dei pazienti era in classe III-IV), frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 30% ed erano stati in terapia con diuretici e/o digossina per 2 mesi; il follow up ha avuto una durata media di 46 mesi. Dopo un anno di terapia l’esito clinico primario di mortalità per tutte le cause non aveva evidenziato una differenza significativa fra i due gruppi di trattamento (HR 0,92 95% IC 0,82-1,03) – nel gruppo trattato con lisinopril a dosaggio elevato la riduzione del rischio di mortalità risultava pari all’8% (p=0,128) – mentre per l’esito clinico secondario composito di mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione per insufficienza cardiaca si registrava una riduzione del 15% per i pazienti trattati con lisinopril a dosaggio elevato rispetto a quelli trattati con dosaggio basso (p < 0,001) e una riduzione del 24% (p = 0,002) per l’esito clinico di ricovero per insufficienza cardiaca (Demers et al., 2005).
Considerando le tre classi di farmaci impiegate nello studio ATLAS, ACE-inibitori, diuretici e digossina, è stato osservato che rispetto al gruppo trattato con lisinopril a basso dosaggio (dose media di 4,5 mg/die), l’esito clinico composito per mortalità per tutte le cause più ospedalizzazione per insufficienza cardiaca diminuiva progressivamente con l’impiego di lisinopril a dosaggio elevato (dose media di 33,2 mg/die) (odds ratio aggiustato 0,93, p=NS), lisinopril a dosaggio elevato più beta-bloccanti (odds ratio aggiustato 0,89, p=NS), lisinopril a dosaggio elevato più beta-bloccanti più digitale (odds ratio aggiustato 0,47, p=0,006). Nel gruppo trattato con tutte le tre classi di farmaci, la riduzione per mortalità più ricoveri è risultata pari al 12% rispetto al trattamento con ACE-inibitori in monoterapia a basso dosaggio (Majumdar et al., 2004).
In questo studio, considerando i pazienti che non avevano mai ricevuto ACE-inibitori, circa il 4,2% non ha potuto arrivare, durante la fase di aggiustamento del dosaggio, alla dose media indicata dal protocollo dello studio per la comparsa di effetti avversi quali ipotensione (2,0%), disfunzione renale o iperpotassiemia (2,3%). In più del 90% dei pazienti randomizzati nei due bracci dello studio, lisinopril a basso e alto dosaggio, la dose assegnata non ha richiesto aggiustamenti successivi. La percentuale di pazienti che ha successivamente interrotto la terapia è stata pari al 27,1% e al 30,7% rispettivamente nel gruppo a dosaggio elevato e basso di lisinopril (Massie et al., 2001).
Nello studio IMPRESS, il lisinopril (20 mg/die) è stato confrontato con omapatrilat (40 mg/die) per verificare gli effetti sulla funzionalità cardiaca nei pazienti con scompenso di classe NYHA II-IV e volume di eiezione ventricolare sinistra uguale o inferiore al 40%. La durata dello studio era di 24 settimane. L’esito clinico primario era rappresentato dalla tolleranza allo sforzo (misurato con il test di camminata su tappeto rotante) alla 12esima settimana. Rispetto all’ACE-inibitore lisinopril, omapatrilat oltre ad inibire l’enzima convertente ACE, con conseguente diminuzione della concentrazione di angiotensina II, blocca anche gli enzimi endopeptidasi determinando l’incremento dei peptidi vasodilatatori. Dopo 12 settimane di terapia, gli effetti dei due farmaci sull’esito clinico primario sono risultati sostanzialmente sovrapponibili (24 vs 31 s, p=0,45). E’ stato osservato un trend più favorevole per omapatrilat per l’esito clinico combinato di morte e ricovero per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (p=0,052) e una differenza statisticamente significativa per l’esito clinico composito di morte più ricovero o sospensione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (p=0,035). L’omapatrilat è risultato più efficace di lisinopril nel migliorare la classe di funzionalità NYHA nei pazienti che al basale rientravano in classe NYHA III e IV (p=0,035), ma non in quelli con classe NYHA iniziale II. L’inibitore degli enzimi endopeptidasi ha evidenziato un profilo di tollerabilità migliore per gli effetti avversi di tipo cardiovascolare (7% vs 12%, p=0,04) (Rouleau et al., 2000).
Infarto acuto del miocardio
Gli ACE-inibitori sono indicati nel trattamento dell’infarto acuto in pazienti emodinamicamente stabili. Il razionale del loro utilizzo in questa classe di pazienti si basa sul ruolo essenziale dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in caso di infarto del miocardio. Nei pazienti infartuati gli ACE-inibitori sono risultati efficaci nel ridurre la dilatazione ventricolare, la comparsa di insufficienza cardiaca (scompenso) e la mortalità totale (GISSI-3). Nei pazienti normotesi, gli ACE-inibitori sono somministrati entro 24 ore dall’evento coronarico acuto e continuati per circa 5-6 settimane. Gli effetti di riduzione della mortalità totale osservati per questa classe di farmaci sono risultati più evidenti nei pazienti più a rischio e tanto più intensi quanto maggiore era la durata del trattamento (lisinopril, studio clinico GISSI-3; captopril, studi clinici SAVE, ISIS-4 e CCS-1; enalapril, studio clinico CONSENSUS II; ramipril, studio clinico AIRE; trandolapril, studio clinico TRACE; zofenopril, studio clinico SMILE). Le controindicazioni all’impiego degli ACE-inibitori nei pazienti infartuati sono rappresentati dall’ipotensione arteriosa e dall’insufficienza renale, che spesso è una conseguenza all’ipotensione stessa.
Nello studio GISSI-3, il lisinopril è stato confrontato con nitrato, secondo uno schema fattoriale 2x2, per valutare l’effetto sulla mortalità in caso di infarto miocardico acuto. Entrambi i trattamenti sono stati iniziati entro 24 ore dall’evento acuto e la terapia è stata proseguita per 6 settimane. Gli esiti clinici hanno evidenziato la superiorità della terapia con ACE-inibitore: dopo 6 settimane la riduzione cumulativa di mortalità e insufficienza ventricolare sinistra è risultata statisticamente maggiore con lisinopril (15,6% vs 17,0% con e senza ACE-inibitore, 2p=0,009) così come la sola mortalità (6,3% vs 7,1% con o senza lisinopril, 2p=0,03). Nei pazienti trattati o non trattati con nitrati, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per l’endpoint combinato, mortalità più insufficienza cardiaca (15,9% vs 16,7% con o senza nitrati, 2p=0,12), e per la mortalità (6,5% vs 6,9% con e senza nitrati, 2p=0,28) dopo 6 settimane di terapia (Am. J. Cardiol., 1992; Lancet 1994). Dopo 6 mesi l’efficacia del lisinopril risultava ancora evidente (esito clinico combinato per mortalità e insufficienza ventricolare sinistra: 18,1% vs 19,3% con o senza lisinopril, 2p=0,03), mentre non altrettanto è stato osservato per il nitrato (18,4% vs 18,9% con e senza nitrati, 2p=0,39) (J. Am. Coll. Cardiol., 1996).
L’analisi dei dati del GISSI-3, ha evidenziato come la riduzione della mortalità ospedaliera con lisinopril (corrispondente ad una diminuzione del rischio relativo del 12%) sia dovuta soprattutto ad una diminuzione del rischio di rottura cardiaca (riduzione del rischio del 39%), di dissociazione elettromeccanica e di insufficienza di pompa nei primi 4 giorni dall’evento acuto infartuale. I benefici clinici dell’ACE-inibitore osservati a 6 settimane e quantificabili in meno 8 morti per 1000 pazienti trattati si sono mantenuti nei 5 anni successivi (meno 10 morti per 1000 pazienti trattati) (Pedrazzini et al., 2008).
In pazienti (età: 18-75 anni) con infarto miocardico acuto, il lisinopril è stato confrontato con un altro farmaco della stessa classe, zofenopril, per verificarne efficacia e tollerabilità (studio clinico SMILE-2). La terapia antipertensiva è iniziata nelle 12 ore successive al completamento della terapia trombolitica ed è continuata per 42 giorni. L’esito clinico principale era rappresentato dall’incidenza di ipotensione grave (pressione sistolica < 90 mmHg) sia cumulativa (10,9% vs 11,7% rispettivamente con zofenopril e lisinopril, p=0,38) sia correlata al farmaco (6,7% vs 9,8% rispettivamente con zofenopril e lisinopril, p=0,048). La mortalità dopo 6 settimane è risultata pari a 3,2% nel gruppo trattato con zofenopril e al 4% nel gruppo trattato con lisinopril (p=0,38) (Borghi et al., 2003).
Nefropatia
L'ipertensione arteriosa comporta una perdita progressiva della funzione renale mediata da lesioni a carico sia del sistema vascolare renale (vasocostrizione dei vasi a cui segue lesioni della struttura dei vasi stessi) sia del glomerulo (ipertensione e ipertrofia glomerulare). Gli ACE-inibitori rallentano il declino della velocità di filtrazione glomerulare in caso di nefropatia sia in pazienti diabetici sia non diabetici. Nella nefropatia cronica non diabetica la riduzione del rischio di malattia renale terminale e quindi di dialisi è stata stimata attorno al 30-40% e l’effetto è risultato maggiore per i pazienti con livelli di proteinuria più alti (> 1 g/24 ore) (meta-analisi che ha preso in considerazione diversi studi clinici relativi all’uso di enalapril, captopril, benazepril, cilazapril e ramipril) (Jafar et al., 2001). Gli ACE-inibitori sembrerebbero avere un effetto diretto anti-proteinurico, non mediato dall’azione antipertensiva (Lewis et al., 1993). Nei pazienti diabetici con nefropatia iniziale, gli ACE-inibitori riducono l'albuminuria e rallentano la progressione verso una condizione di nefropatia conclamata. Nei pazienti diabetici con nefropatia clinicamente evidente (macroalbuminuria) gli effetti esercitati sulla proteinuria e sull'albuminuria rallentano il peggioramento della funzionalità renale.
In uno studio non pubblicato, in pazienti normotesi con diabete insulino-dipendente con albuminuria nella norma o microalbuminuria, la differenza fra albuminuria dopo trattamento con lisinopril o placebo non è risultata statisticamente significativa: dopo 2 anni, nei gruppo trattato con lisinopril, la media geometrica dell’eliminazione di albumina nelle urine è passata da 8 a 7,4 mg/min, mentre nel gruppo placebo è aumentata da 8 a 9,5 mg/min (BIF, 2000).
In pazienti ipertesi con diabete di tipo 2, non insulino-dipendente, e con microalbuminuria, il lisinopril è risultato più efficace di nifedipina nel ridurre l’escrezione renale di albumina. Con lisinopril il tasso di albumina escreta nelle urine è passato da 65,5 a 39,0 mg/min, mentre con nifedipina da 63 a 58 mg/min. Considerando un arco di tempo di un anno la quantità di albumina escreta con le urine è diminuita di 17 mg/min mentre con nifedipina di 2 mg/min rispetto al basale (BIF, 2000).
Per valutare se l’impiego di dosi molto elevate di lisinopril potesse indurre un incremento ulteriore dei benefici clinici sulla funzione renale, sono stati confrontati tre diversi dosaggi, 20 mg vs 40 mg vs 60 mg, in pazienti ipertesi con nefropatia da diabete di tipo 1. Il tasso di escrezione urinaria di albumina dopo 2 mesi di terapia è sceso in tutti i bracci dello studio (63% vs 71% vs 70%). Rispetto al gruppo trattato con la dose più bassa di ACE-inibitore, il tasso di escrezione dell’albumina ha subito un decremento ulteriore del 23% con lisinopril 40 mg/die e del 19% con lisinopril 60 mg/die. Il controllo della pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore ha indicato una riduzione rispetto al basale di 10/5 vs 13/7 vs 12/7 mmHg rispettivamente con lisinopril 20, 40 e 60 mg/die (p<0,001 vs basale, p < 0,05 per pressione diastolica con lisinopril 20 e 40 mg/die). L’incremento della dose di lisinopril da 40 a 60 mg/die non ha comportato un incremento degli effetti antipertensivi e renoprotettivi (Schjoedt et al., 2009).
In pazienti (età: 30-75 anni) con diabete di tipo 2, ipertesi e con microalbuminuria, il lisinopril è stato confrontato con candesartan. Il protocollo dello studio prevedeva la somministrazione in monoterapia dei due farmaci per 12 settimane, seguite da un ulteriore periodo di 12 settimane in cui l’ACE-inibitore e il sartano venivano somministrati in monoterapia oppure in associazione. I due farmaci hanno evidenziato efficacia terapeutica sovrapponibile sia nel ridurre i valori pressori (-9,7 mmHg, p<0,001 per lisinopril; -9,5 mmHg, p<0,001 per candesartan) sia nel migliorare la microalbuminuria (rapporto albumina/creatinina nelle urine: -45% e -30% rispettivamente con lisinopril e candesartan) dopo 12 settimane di terapia. Al termine delle 24 settimane è stato possibile riscontrare una riduzione aggiuntiva sia per i valori di pressione arteriosa (-16,3 vs -10,7 vs 10,4 mmHg rispettivamente con lisinopril/candesartan, lisinopril e candesartan) sia per la microalbuminuria nei pazienti che avevano ricevuto entrambi i farmaci (rapporto albumina/creatinina nelle urine: -50% vs 39% vs 24% rispettivamente con lisinopril/candesartan, lisinopril, candesartan) (Mogensen et al., 2000).
In pazienti ipertesi con microalbuminuria, fattore di rischio cardiovascolare indipendente, l’associazione di lisinopril e valsartan (20/320 mg/die) è risultata più efficace dei singoli trattamenti a dosaggio elevato (lisinopril 40 mg/die oppure valsartan 320 mg/die) nel ridurre il rapporto albumina/creatinina. Dopo 30 settimane, il rapporto albumina/creatinina è diminuito in tutti i tre bracci dello studio (41% vs 51% vs 62% rispettivamente con lisinopril, valsartan e lisinopril più valsartan), ma solo la differenza fra lisinopril/valsartan vs lisinopril è risultata statisticamente significativa (rapporto aggiustato 60%, p=0,029). La normalizzazione della microalbuminuria è stata maggiore con valsartan e lisinopril/valsartan (17% vs 31% vs 38% rispettivamente con lisinopril, valsartan, lisinopril/valsartan) ed ha raggiunto significatività statistica considerando lisinopril e l’associazione (p=0,034) (Menne et al., 2008).
La nefropatia da immunoglobulina A (nefropatia da IGA, malattia di Berger) rappresenta la forma più comune di glomerulonefrite primitiva (incidenza pari al 45% negli asiatici, al 20% negli europei e al 10% negli americani). E’ caratterizzata dalla formazione di depositi di immunoglobulina A all’interno dei glomeruli che, con il tempo, alterano la capacità filtrante del rene e causano ematuria (sangue nelle urine), proteinuria (proteine nelle urine), ipertensione e edema alle mani e ai piedi. La malattia può rimanere asintomatica nel 30-40% dei casi, dà ematuria ricorrente nel 40-50% dei casi e provoca sindrome nefritica acuta nel 10% dei pazienti. Gli ACE-inibitori in monoterapia o in associazione a sartani costituiscono una delle opzioni terapeutiche perseguibili nei pazienti adulti in quanto capaci di preservare la funzione renale e ridurre la proteinuria. In ambito pediatrico, le evidenze scientifiche sono limitate. In uno studio pilota, è stato somministrato lisinopril a pazienti pediatrici con nefropatia IgA sintomatica (proteinuria, rapporto fra concentrazione di proteine nelle urine nelle ore diurne e creatinina (uP/C) >/= 0,2 g/g) per circa 2 anni, alla dose di 0,4 mg/kg. Al termine dello studio, 33 bambini su 40 hanno raggiunto l’esito clinico principale (uP/C < 0,2) e il tasso cumulativo di scomparsa della proteinuria è risultato pari all’80,9%. In 5 bambini (12,5%) si sono manifestati capogiri e in 4 è stato necessario ridurre il dosaggio del lisinopril (Nakanishi et al., 2009).
Retinopatia
Nei pazienti diabetici, il controllo della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari, quali infarto miocardico e ictus cerebrale, e delle complicanze microvascolari come retinopatia e nefropatia (Arauz-Pacheco et al., 2002). Diversi studi clinici hanno evidenziato il ruolo degli ACE-inibitori come terapia di prima linea, rispetto ai calcio-antagonisti, nel ridurre gli eventi cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 ed età compresa fra 50 e 65 anni (Pahor et al., 2000).
Nello studio clinico EUCLID (Eurodiab controlled trial of lisinopril in insulin dependent diabetes) la somministrazione di lisinopril (10-20 mg/die a seconda della risposta pressoria del paziente) è risultata efficace nel controllare sia la retinopatia sia la nefropatia in pazienti normotesi, con normo o microalbuminuria. Per quanto riguarda la capacità visiva, il danno oculare è aumentato di un grado nel 13% vs 23% dei pazienti rispettivamente in terapia con l’ACE-inibitore o il placebo; è aumentato di due gradi nell’1,9% vs 6,6% rispettivamente con il farmaco attivo e il placebo. La retinopatia è progredita nella forma proliferativa nell’1,3% dei pazienti in terapia con lisinopril vs il 6,6% nel gruppo placebo. Inoltre l’incidenza di retinopatia di nuova diagnosi è stata pari al 18% nei pazienti che avevano ricevuto lisinopril vs il 24% in quelli del gruppo placebo (Chaturvedi et al., 1998). Al termine dello studio il tasso di escrezione urinaria di albumina è risultata diminuita di 38,5 mcg/min nei pazienti con microalbuminuria rispetto al basale (p=0,001) e di 0,23 mcg/min nei pazienti con albuminuria nella norma (p=0,6) (Lancet, 1997).
Emicrania
Il lisinopril è stato valutato come possibile opzione terapeutica in caso di emicrania. In uno studio clinico vs placebo, pazienti con 2-6 episodi di emicrania al mese sono stati trattati con lisinopril 10 mg/die per 1 settimana quindi con una dose doppia, 20 mg/die, per altre 11 settimane seguite da 2 settimane di “wash out“. Gli esiti clinici principali dello studio comprendevano il numero di ore di cefalea, il numero di giorni con cefalea e il numero di giorni con emicrania; gli esiti clinici secondari comprendevano l’headache severity index, il ricorso a farmaci analgesici e la qualità di vita. Al termine dello studio il lisinopril è risultato più efficace del placebo nel ridurre le ore di cefalea (-20%), i giorni di cefalea (-17%), i giorni di emicrania (-21%) e l’headache severity index (-20%). In 14 pazienti su 47, i giorni di emicrania sono diminuiti di almeno il 50% considerando il periodo di trattamento attivo (Schrader et al., 2001).
Il lisinopril è risultato efficace nella profilassi dell’attacco di emicrania anche per dosi inferiori a 20 mg/die. In uno studio in aperto in cui l’ACE-inibitore è stato somministrato alla dose di 5 mg/die, il lisinopril è risultato efficace nel ridurre la frequenza degli attacchi rispetto al basale (endpoint principale) (p<0,0005) e il consumo di farmaci analgesici collaterali (endpoint secondario) (p=0,002). Il 14% circa dei pazienti (3/21) ha interrotto il trattamento per la comparsa di tosse secca (Schuh-Hofer et al., 2007).
