Formoterolo

Foster, Symbicort, Foradil e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Formoterolo?

Sovradosaggio: in caso di sovradosaggio di formoterolo si possono manifestare nausea, vomito, tremori, cefalea, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, ipo/ipertensione, ipokaliemia, iperglicemia, acidosi metabolica. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico. La somministrare di farmaci beta-antagonisti con selettività sul cuore richiede estrema cautela per il rischio di esacerbazione acuta dell’asma.
In pazienti con asma bronchiale la somministrazione di formoterolo in associazione a beclometasone fino a una dose massima giornaliera di 72 mcg di beta2-agonista e 1200 mcg di corticosteroide non ha provocato effetti tossici gravi e/o alterazione dei parametri vitali.

Tossicità preclinica acuta/cronica: studi di tossicità acuta nel topo e nel ratto hanno rivelato l’insorgenza di tachicardia, tachipnea, dispnea, diaforesi indipendentemente dalla via di somministrazione del formoterolo.
La somministrazione cronica orale di formoterolo (ratto) ha indotto riduzione dell’attività motoria, tachicardia e tachipnea, necrosi e fibrosi miocardica e ingrossamento delle ghiandole submascellari.

Mutagenicità: il formoterolo non è risultato genotossico (test in vitro e in vivo).

Cancerogenicità: in vivo il formoterolo è stata associato a comparsa di leiomiomi meso-ovariali, cisti ovariche, cellule tumorali a livello di granulosa e teca del follicolo ovarico. Il leiomioma è un tumore benigno della muscolatura liscia; nella localizzazione meso-ovariale è associato alla somministrazione di dosi elevate di beta2-agonisti. Nello studio preclinico con formoterolo a basso dosaggio (esposizione sistemica 10 volte più alta della dose massima raccomandata nell’uomo) non è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori statisticamente significativo.

Tossicità riproduttiva: negli animali di laboratorio il formoterolo, somministrato durante l’organogenesi, ha provocato ritardo nel processo di ossificazione del feto (dose orale pari a 80 volte la dose massima raccomandata nell’uomo), malformazioni scheletriche (dose orale pari a 6100 volte la dose massima raccomandata nell’uomo), ernia ombelicale (dose orale pari a 1200 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) e ridotto peso fetale (dose orale pari 2400 volte la dose massima raccomandata nell’uomo). La somministrazione di dosi per via inalatoria pari a 500 volte la dose massima nell’uomo non è stata associata ad effetti teratogeni negli animali da laboratorio. Il formoterolo somministrato in vivo durante l’ultima fase della gravidanza è stato associato a morte fetale e neonatale (dosi pari a 2400 volte la dose massima raccomandata nell’uomo). Sempre in vivo il formoterolo, somministrato per os, è risultato in grado di inibire la contrazione uterina durante il parto per gli effetti agonisti sui recettori beta2-adrenergici (Shinkai, Takayama, 2000).
L’analisi dei dati di uno studio retrospettivo relativo al trattamento dell’asma bronchiale in gravidanza non ha evidenziato un’aumento dell’incidenza di tossicità embriofetale nelle donne trattate con budesonide per via inalatoria, con beta2-agonisti a lunga (formoterolo e salmeterolo) e breve durata d’azione, somministrati in accordo con le linee guida internazionali (Tamasi et al., 2005). In un altro studio, l’esposizione durante il primo trimestre di gravidanza ai beta2-agonisti a lunga durata d’azione ha determinato un aumento del rischio di malformazioni congenite (odds ratio 1,37) e malformazioni congenite maggiori (odds ratio 1,31) rispetto alle donne non esposte a questi farmaci. Nessun aumento del rischio è stato osservato con i beta2-agonisti a breve durata d’azione (Eltonsy et al., 2011).
La FDA ha inserito il formoterolo nella classe C per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) in assenza di studi controllati nelle donne oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco di classe C dovrebbe essere somministrato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

DL50: dopo somministrazione endovenosa: 98 mg/kg (ratto), 71 mg/kg (topo). Dopo somministrazione sottocutanea: 1000 mg/kg (ratto), 640 mg/kg (topo). Dopo somministrazione intraperitoneale: 170 e 210 mg/kg (ratto maschio e femmina rispettivamente); 240 e 210 mg/ kg (topo maschio e femmina).