Formoterolo

Foster, Symbicort, Foradil e altri

Il formoterolo è un farmaco beta2-agonista a lunga durata d’azione (LABA), indicato nel trattamento del broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Il formoterolo è somministrato per via inalatoria. É disponibile sia sotto forma di polvere per l’inalazione sia come soluzione pressurizzata (areosol predosato). Negli areosol predosati il formoterolo è miscelato con un gas propellente che permette la fuoriuscita del farmaco quando il dispositivo è attivato. I gas propellenti attualmente usati sono gli idrofluoroalcani (HFA).

Nel trattamento dell’asma bronchiale il formoterolo deve essere somministrato in associazione ai corticosteroidi; la monoterapia con beta2-agonisti a lunga durata d’azione (formoterolo e salmeterolo) non è raccomandata per il rischio di grave esacerbazione dell’asma anche con esito fatale. Il rischio è risultato particolarmente evidente nei ragazzi di età compresa fra 4 e 11 anni.

Il formoterolo è in genere utilizzato come trattamento di mantenimento dell’asma bronchiale; in caso di attacco acuto i farmaci elettivi sono i broncodilatatori a breve durata d’azione. In associazione a budesonide, il formoterolo può essere utilizzato sia come terapia di mantenimento sia come trattamento al bisogno (strategia SMART). Una volta che l’asma bronchiale è sotto controllo, le linee guida internazionali raccomandano, se possibile, di eliminare il beta2-agonista a lunga durata d’azione e di continuare la terapia di mantenimento con i corticosteroidi inalatori.

Sono disponibili diverse associazioni farmacologiche con corticosteroidi: formoterolo più budesonide, formoterolo più beclometasone e formoterolo più mometasone (quest’ultima associazione non è disponibile in commercio in Italia). L’associazione formoterolo più corticosteroide è indicata nei pazienti con controllo ottimale dell’asma bronchiale già in terapia con i due farmaci separatamente oppure nei pazienti con asma bronchiale non adeguatamente controllata in terapia con corticosteroide inalatoria e con beta2-agonista a breve durata d’azione “al bisogno“.

Nel trattamento dell’asma, la posologia raccomandata per adulti e bambini è pari a 24-48 mcg/die di formoterolo fumarato, corrispondenti a 1-2 spruzzi (ogni spruzzo rilascia 12 mcg di formoterolo) 2 volte/die. In associazione con beclometasone il dosaggio raccomandato è di 12-24 mcg/die di formoterolo fumarato più 200-400 mcg/die di beclometasone dipropionato da suddividere in 2 somministrazioni giornaliere. In associazione con budesonide il dosaggio raccomandato per adulti e ragazzi con almeno 12 anni è di 9-18 mcg/die di formoterolo fumarato più 320/640 di budesonide da suddividere in due somministrazioni giornaliere. L’EMEA, ma non la FDA, ha approvato l’associazione formoterolo/budesonide anche nei bambini di età compresa fra 6 e 11 anni al dosaggio di 9 mcg/die di formoterolo fumarato più 160 mcg/die di budesonide. In associazione a mometasone, il dosaggio raccomandato per adulti e ragazzi con più di 12 anni è di 20 mcg/die di formoterolo fumarato più 400-800 mcg/die di mometasone furoato.

Nel trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), le linee Guida raccomandano l’uso di broncodilatatori a lunga durata d’azione (pazienti con FEV1<80% valore atteso), associati ai corticosteroidi inalatori quando le riacutizzazioni sono frequenti (FEV1< 60% del valore atteso; riacutizzazioni =/> 3 negli ultimi 3 anni). Nel trattamento della BPCO, i corticosteroidi non dovrebbero essere somministrati in associazione ai LABA nelle forme lievi della malattia. L’unica associazione del formoterolo approvata per la BPCO è quella con il corticosteroide budesonide.

Il dosaggio di formoterolo nei pazienti con BPCO è di 24-48 mcg/die (formoterolo fumarato). In associazione a budesonide, il dosaggio raccomandato è di 9 mcg/die di formoterolo fumarato più 320 mcg/die di budesonide.

Il formoterolo è indicato inoltre nella profilassi e trattamento del broncospasmo causato da allergeni, sforzo, variazioni repentine della temperatura esterna negli adulti e nei bambini (l’EMEA ha approvato l’uso del formoterolo nella profilassi dell’asma da sforzo nei bambini a partire dai 6 anni di età, mentre la FDA a partire dai 5 anni). Il dosaggio raccomandato è di 12-24 mcg di formoterolo fumarato 15 minuti prima dell’esposizione all’allergene o prima di compiere attività fisica.

Il formoterolo non può essere somministrato se il paziente presenta ipersensibilità al farmaco, disturbi cardiaci (alterato ritmo cardiaco, blocco atrioventricolare di terzo grado, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, sindrome del QT lungo anche indotta da farmaci), ipertiroidismo grave.

Il formoterolo è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento al seno. Il formoterolo è risultato indurre tossicità embriofetale in vivo. Negli studi retrospettivi su donne esposte al farmaco in gravidanza, l’analisi dei dati provenienti da uno studio retrospettivo relativo all’uso di budesonide per via inalatoria, beta2-agonisti a lunga (formoterolo e salmeterolo) e breve durata d’azione secondo le linee guida internazionali, non ha evidenziato un aumento dell’incidenza di tossicità embriofetale. In un altro studio, l’esposizione durante il primo trimestre di gravidanza ai beta2-agonisti a lunga durata d’azione ha determinato un aumento del rischio di malformazioni congenite (odds ratio 1,37) e malformazioni congenite maggiori (odds ratio 1,31) rispetto alle donne non esposte a questi farmaci. La FDA ha inserito il formoterolo nella classe C per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) in assenza di studi controllati nelle donne oppure i farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco di classe C dovrebbe essere somministrato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

L’uso del formoterolo nel trattamento dell’asma o della BPCO richiede attenzione per il rischio di broncospasmo paradosso e di ipokaliemia. In caso di broncospasmo paradosso ricorrere a beta2-agonisti a breve durata d’azione (es. salbutamolo). Per ridurre il rischio di ipokaliemia (valori di potassio nel sangue inferiori a 3,5 mmoli/L) è necessario monitorare periodicamente il quadro elettrolitico ematico. L’ipossia e la somministrazione concomitante di particolari farmaci (metilxantine, diuretici, steroidi) possono aumentare il rischio di ipokaliemia associato ai beta2-agonisti.

Il formoterolo deve inoltre essere somministrato con cautela nei pazienti diabetici (il formoterolo stimola la sintesi di glucosio nel fegato e la conversione del glicogeno in glucosio), nei pazienti con cardiopatie, ipertensione arteriosa grave, glaucoma e ipertrofia prostatica.

Il formoterolo induce prolungamento dell’intervallo QT. Il prolungamento di questo intervallo è associato a comparsa di tachicardie ventricolari molto gravi come la torsione di punta. Prima di somministrare il formoterolo verificare se il paziente presenta sindrome del QT lungo oppure se sono in uso farmaci noti per indurre prolungamento dell’intervallo QT (possibile effetto di sommazione).

I farmaci che possono presentare interazione farmacologica con il formoterolo comprendono gli anestetici alogenati (rischio di aritmia cardiaca), gli antidepressivi triciclici e i MAO-inibitori (potenziamento degli effetti del formoterolo sul sistema cardiovascolare), beta-bloccanti (antagonizzano l’azione del formoterolo), diuretici, xantine, corticosteroidi (rischio di ipokaliemia), digitale (rischio di aritmia conseguente all’ipokaliemia), farmaci adrenergici (potenziamento degli effetti sul cuore), levodopa, levotiroxina, ossitocina, etanolo (influenzano la sensibilità dl cuore ai beta2 agonisti).

La somministrazione di formoterolo può provocare la comparsa di effetti collaterali fra cui i più frequenti sono risultati essere a livello dell’apparato respiratorio: dispnea, tosse, esacerbazione dell’asma, cefalea, tremori, palpitazioni, crampi, nausea e vomito. Quando il formoterolo è somministrato in associazione ai corticosteroidi, devono essere tenuti presenti anche i potenziali effetti collaterali caratteristici di questo tipo di farmaci: infezione da candida, iperglicemia, ipertricosi, iperlipidemia, assottigliamento della cute e difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite, cataratta, glaucoma, ipertensione arteriosa, soppressione surrenalica, osteoporosi.

Il sovradosaggio di formoterolo può causare nausea, vomito, tremori, cefalea, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, ipo/ipertensione, ipokaliemia, iperglicemia, acidosi metabolica. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Il formoterolo agisce principalmente sui recettori beta2 localizzati sulla muscolatura liscia bronchiale. La stimolazione di questi recettori attiva l’enzima adenilciclasi con conseguente aumento dei livelli intracellulari di cAMP che a sua volta inibisce la funzionalità dei canali del Ca++ inducendo rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale (broncodilatazione) e riduzione della resistenza al passaggio dell’aria nei bronchi.

Nel trattamento dell’asma bronchiale, il formoterolo in terapia combinata con corticosteroidi inalatori è risultato efficace nell’indurre broncodilatazione (aumento della FEV1, volume espiratorio forzato in 1 secondo) e nel ridurre l’esacerbazione della malattia. La somministrazione della formulazione combinata di formoterolo più budesonide è risultata più efficace (miglioramento della FEV1) dei due farmaci somministrati con due diversi dispositivi.

L’associazione formoterolo più budesonide può essere utilizzata, nei pazienti con asma bronchiale che già la assumono come terapia di mantenimento, anche come terapia “al bisogno“ (strategia SMART). La strategia SMART è risultata efficace nel controllare le riacutizzazioni dell’asma sia nei pazienti adulti che negli adolescenti con dosi medie relativamente basse. La strategia SMART è risultata efficace nel trattamento dell’asma moderata-severa anche sul lungo periodo. L’efficacia della strategia SMART è stata valutata in diversi studi clinici (studio SUND, studio CAST). In studi di confronto, il formoterolo più budesonide come terapia “al bisogno“ è risultata più efficace del ricorso a beta2-agonisti a breve durata d’azione (terbutalina) o a lunga durata d’azione (formoterolo) nel ridurre le riacutizzazioni asmatiche.

Anche nei bambini di età compresa fra 4 e 11 anni, l’adozione dell’associazione formoterolo più budesonide come terapia di mantenimento e al bisogno è risultata efficace nel controllare le riacutizzazioni della malattia (0,08/paziente vs 0,28/paziente e 0,40/paziente rispettivamente con formoterolo più budesonide a dose variabile, budesonide a dose fissa, formoterolo più budesonide a dose fissa).

La terapia “al bisogno“ con formoterolo più budesonide (4,5/160 mcg) è stata confrontata con terbutalina “al bisogno“ (0,4 mg) in pazienti con asma in terapia di mantenimento con formoterolo più budesonide (4,5/160 mcg oppure 9/320 mcg) oppure salmeterolo più fluticasone (25/125 mcg). L’incidenza di riacutizzazioni dell’asma è risultata pari a 19% vs 16% vs 12% rispettivamente nei pazienti trattati con salmeterolo più fluticasone e terbutalina “al bisogno“ vs pazienti trattati con formoterolo più budesonide e terbutalina “al bisogno“ vs pazienti trattati con formoterolo più budesonide sia come terapia “al bisogno“ sia come terapia di mantenimento.

Nei bambini (6-11 anni) con asma, il formoterolo (4,5 mcg) è risultato indurre minori effetti sistemici della terbutalina (500 mcg). Sulla base delle variabili cliniche confrontabili per i due farmaci (concentrazione plasmatica di potassio, di lattato e prolungamento dell’intervallo QTc), la dose di 4,5 mcg di formoterolo è risultata equipotente alla dose di 250 mcg di terbutalina.

La somministrazione di formoterolo più budesonide è risultata sovrapponibile a quella con formoterolo più beclometasone nel trattamento dell’asma bronchiale in termini di efficacia considerando funzionalità polmonare (picco di flusso espiratorio al mattino, PEF) e controllo dei sintomi asmatici, tasso di riacutizzazioni e tempo intercorso fra inizio della cura e prima esacerbazione asmatica.

Anche l’associazione formoterolo più mometasone è risultata più efficace dei singoli farmaci nel migliorare la broncodilatazione nei pazienti con asma non controllato con corticosteroidi per via inalatoria. La funzionalità polmonare è migliorata più velocemente con formoterolo più mometasone rispetto al solo mometasone: dopo 12 settimane la variazione media della FEV1 è risultata pari all’11,7% per formoterolo più mometasone, al 5,7% per il mometasone, all’8,5% per il formoterolo e al 3,9% per il placebo. L’incidenza degli effetti collaterali è risultata simile nei diversi gruppi di trattamento

Il formoterolo per inalazione è risultato efficace nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nel migliorare la funzionalità polmonare e nell’aumentare la tolleranza allo sforzo.

In pazienti con FEV1 al basale pari al 44% del valore atteso, l’inalazione di formoterolo (20 mcg 2 volte/die) è risultata efficace nel migliorare la FEV1 in un arco di tempo di 12 ore. Il 78% dei pazienti trattati ha evidenziato un aumento della FEV1 del 15% dopo circa 10 minuti dalla prima dose di beta2-agonista. Il formoterolo è risultato efficace nel ridurre le riacutizzazione della BPCO e il ricorso ai farmaci “al bisogno“.

Anche l’associazione formoterolo più budesonide è risultata efficace nel trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Negli studi clinici controllati l’associazione formoterolo più budesonide (9/320 mcg due volte/die per via inalatoria) ha migliorato funzionalità polmonare e sintomatologia respiratoria ed è stata associata ad un minor uso di terapia “al bisogno“ e di riacutizzazioni della malattia.

Il confronto fra formoterolo più budesonide vs formoterolo più beclometasone vs formoterolo nel trattamento della BPCO severa ha confermato la non “inferiorità“ del formoterolo più beclometasone verso il formoterolo più budesonide per gli esiti clinici di efficacia FEV1 pre-inalazione e tasso medio di esacerbazione. Lo studio ha inoltre confermato la “superiorità“ dell’associazione formoterolo più beclometasone verso formoterolo per gli effetti sulla FEV1 pre-inalazione, mentre nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata per il tasso di esacerbazione della BPCO fra i tre diversi trattamenti terapeutici.

Dopo somministrazione per via inalatoria, il formoterolo passa nei bronchi e nei polmoni in piccola quantità, la maggior parte (90% in caso di areosol predosato) viene deglutita e assorbita nel tratto gastrointestinale, prevalentemente a livello dell’intestino tenue. L’effetto broncodilatante compare dopo pochi minuti e permane per circa 12 ore.

Dopo somministrazione per inalazione di una dose di 120 mcg di formoterolo, il picco plasmatico è raggiunto in circa 10 minuti. L’assorbimento, dopo inalazione, è risultato lineare nell’intervallo di dosi comprese fra 12 e 96 mcg.

Il formoterolo si lega alle proteine plasmatiche (61-64%), permea la placenta raggiungendo nel feto concentrazioni pari al 35% di quelle presenti nel plasma materno ed è secreto nel latte materno (in vivo).

Il formoterolo subisce ricircolo enteroepatico poiché viene escreto nella bile come glicuronide e quindi riassorbito. Dopo somministrazioni ripetute i livelli tissutali di formoterolo aumentano progressivamente e si stabilizzano dopo circa 2 settimane. I processi di biotrasformazione del farmaco non subiscono variazioni poiché il formoterolo non induce gli enzimi deputati alla propria metabolizzazione (reazioni di coniugazione con l’acido glucuronico, O-demetilazione con successiva coniugazione).

Dopo somministrazione per inalazione (dose singola), il formoterolo è eliminato nelle urine in forma immodificata (6%) e coniugato con l’acido glucuronico (9%). Dopo somministrazione orale, il formoterolo è escreto per circa i due terzi nelle urine soprattutto sotto forma di metaboliti (67% della dose somministrata) e per circa un terzo nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min, l’emivita ha una durata di circa 10 ore.