Dasabuvir

Farmacologia - Come agisce Dasabuvir?

Dasabuvir è un farmaco antivirale ad azione diretta contro la replicazione del virus dell’epatite C di genotipo 1. In particolare inibisce l’RNA polimerasi RNA-dipendente, codificata dal gene NS5B del virus.  

Storicamente l’epatite C veniva trattata con interferone alfa e ribavirina. Dal 2011 sono stati resi disponibili i primi antivirali ad azione diretta, che esercitano la loro azione inibendo proteine specifiche del virus dell’epatite C. Nel 2014 in America e in Europa è stato approvato il regime di trattamento comprensivo di dasabuvir e della triade ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, in associazione o meno a ribavirina (Lam et al., 2015). Questo regime comprende tre farmaci antivirali ad azione diretta: dasabuvir, ombitasvir e paritaprevir, che agiscono contro 3 bersagli differenti.

L’attività di inibizione della polimerasi del virus dell’epatite C (HCV) è stata analizzata in alcuni studi biochimici di incubazione di dasabuvir con l’enzima polimerasi e alcuni nucleotidi marcati. È stato osservato che il farmaco ha un valore IC50 (concentrazione che inibisce l’attività polimerasica al 50%) tra 2,2 e 10,7 nM per la polimerasi del virus HCV di genotipo 1, ma più elevato per quella degli altri genotipi del virus HCV e ancora di più per le polimerasi dei mammiferi. Ciò significa che dasabuvir ha una selettività verso le polimerasi del virus dell’epatite C di genotipo 1a o 1b.
La sua azione è stata valutata anche incubando il dasabuvir con la polimerasi e i repliconi (tratti di RNA da duplicare) del virus, mostrando un valore EC50 (concentrazione necessaria per ottenere la metà dell’effetto massimo) pari a 7,7 nM (genotipo 1a) e 1,8 nM (genotipo 1b); questi valori si riducono in presenza di plasma umano: la potenza del farmaco diviene 12-13 volte minore (Kati et al., 2015).

Attraverso saggi di coltura cellulare è stato, inoltre, possibile individuare le mutazioni nel gene NS5B che codificano per polimerasi resistenti al farmaco. Il profilo di resistenza non si sovrappone con quelli dei farmaci ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ai quali la terapia con dasabuvir si associa.

I farmaci somministrati insieme a dasabuvir inibiscono proteine diverse del virus e l’efficacia della politerapia è stata valutata in sei trial clinici di fase III, attraverso la determinazione della risposta virologica sostenuta (SVR), che corrisponde alla condizione di non rilevabilità di virus HCV a 12 settimane dopo la fine del trattamento: SVR12 (Smith, Lim, 2015).

Nello studio SAPPHIRE-I la politerapia comprensiva di dasabuvir è stata valutata in pazienti infetti da HCV di genotipo 1 in prima linea di trattamento, in confronto con il placebo. Il regime è risultato efficace, ottenendo una SVR12 superiore al 95% (Feld et al., 2014).

Lo studio PEARL-III ha effettuato una comparazione del regime politerapico con ribavirina e del regime senza ribavirina in pazienti affetti dal virus HCV di genotipo 1b, non cirrotici. La SVR12 è stata raggiunta nel 100% dei casi trattati senza ribavirina e nel 99,5%  con anche ribavirina (Ferenci et al., 2014).
Lo stesso studio è stato inoltre condotto per i pazienti senza cirrosi infetti dal virus di genotipo 1a (PEARL IV). In questo caso la SVR12 è stata raggiunta nel 97% dei pazienti trattati con dasabuvir e la triade con ribavirina e nel 90,2% dei pazienti trattati con dasabuvir e la triade, ma senza ribavirina (Ferenci et al., 2014).

L’efficacia di dasabuvir in associazione a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina è stata anche valutata come trattamento di seconda linea, in pazienti infetti da HCV di genotipo 1 non cirrotici già sottoposti a terapia con peginterferone e ribavirina, alla quale erano risultati scarsamente responsivi o inizialmente responsivi e in seguito andati incontro a recidiva. In questo studio, denominato SAPPHIRE II, il dasabuvir in politerapia ha mostrato un’efficacia di SVR12 pari al 96,3% (Zeuzem et al., 2014).
Nello studio PEARL II che, invece, è stato condotto solo su pazienti infetti da genotipo 1b, le percentuali di SVR12 sono risultate simili tra terapia con ribavirina e terapia senza ribavirina, intorno al 95% (Andreone et al., 2014).

Infine l’efficacia di dasabuvir è stata anche valutata in pazienti affetti da epatite C di genotipo 1, con cirrosi compensata, al primo o al secondo trattamento. Nello studio, denominato TURQUOISE II, il trattamento con dasabuvir più ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e ribavirina è stato somministrato per 12 o 24 settimane. Nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto il trattamento per 12 settimane è stata ottenuta la SVR12 nel 91,8% dei casi, mentre nell’altro gruppo nel 96,5%; i tassi di recidiva sono stati simili nei due gruppi (Poordad et al., 2014).

L’elevata efficacia (SVR12 >90%) del trattamento dell’epatite C causata da infezione di HCV di genotipo 1 con dasabuvir è stata confermata anche negli studi condotti su pazienti co-infetti da HCV/HIV (Sulkowski et al., 2015) e nei pazienti trapiantati di fegato (Kwo et al., 2014).