Buprenorfina

Subutex, Suboxone e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Buprenorfina?

Il potenziale di interazione farmacologica della buprenorfina risente, da un punto di vista farmcocinetico, da modalità di somministrazione alternative a quella orale (assenza ad esempio dell’effetto di primo passaggio a livello intestinale), e da un punto di vista farmacodinamico (interazioni legate al meccanismo d’azione) dalla presenza dell’effetto “tetto” e dall’elevata affinità sui recettori mu.

L’effetto “tetto”, che si manifesta a dosi elevate, fa si che aumenti eccessivi della concentrazione plasmatica della buprenorfina, causati da un’eventuale inibizione farmacometabolica indotta, difficilmente provochino i tipici effetti tossici degli oppioidi, come la depressione respiratoria (Walsh et al., 1994). D’altra parte, l’elevata affinità per i recettori mu e la conseguente lenta dissociazione buprenorfina-recettore, controbilancia in parte la caduta dei livelli plasmatici dipendente da un’eventuale induzione del metabolismo dell’oppioide (Gruber, Mcvance-Katz, 2010). Ne consegue che, sebbene i livelli plasmatici della buprenorfina possano aumentare o diminuire in caso di interazione farmaco-farmaco, non è detto che l’interazione abbia rilevanza clinica.

Alcool: in associazione a buprenorfina può verificarsi un aumento dell’azione sedativa. L’associazione non è raccomandata.

Analgesici oppioidi: nei pazienti in terapia con buprenorfina per la dipendenza da oppioidi, l’attività analgesica degli oppioidi può risultare ridotta. Pertanto quando si somministrano analgesici oppioidi (idromorfone, ossicodone, fentanil o metadone) in pazienti in terapia con buprenorfina, l’uso di dosi più elevate di analgesici (per controbilanciare gli effetti da agonista parziale della buprenorfina) può aumentare il rischio di sovradosaggio.

Benzodiazepine: in associazione a buprenorfina può aumentare il rischio di depressione respiratoria (Bardy et al., 2015). La somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela, un aggiustamento delle dosi e il monitoraggio del paziente sia per il rischio di tossicità che il pericolo di abuso (Abrahamsson et al., 2017).

Farmaci per il trattamento dell’epatite C: in letteratura sono riportate alterazioni dei livelli di buprenorfina quando l’oppioide è somministrato in associazione a telaprevir, daclatasvir o con la terapia combinata paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir. L’interazione farmacologica comunque non risulta associata a segni o sintomi di astinenza da oppioide o ad un aumento della sua tossicità (Ogbuagu et al., 2016; Luo et al., 2012).

Farmaci con attività sedativa sul sistema nervoso (antidepressivi, sedativi antagonisti del recettore H1 dell’istamina, barbiturici, ansiolitici non benzodiazepinici, neurolettici, clonidina): in associazione a buprenorfina possono aumentare gli effetti di sedazione sul sistema nervoso centrale. L’associazione farmacologica richiede cautela.

Farmaci potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori delle proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), nefazodone, verpamil, diltiazem): possono aumentare i livelli plasmatici di buprenorfina, per inibizione del suo metabolismo epatico. L’interazione può comportare un eventuale aumento della tossicità dell’oppioide.
Per quanto riguarda i farmaci antimicotici azolici, in studi in vitro, le molecole che hanno evidenziato un maggior effetto inibitorio sul CYP3A4 sono risultati il ketoconazolo e il voriconazolo (Moody et al., 2015). In ambito clinico, interazione farmacologica buprenorfina-antimicotici azolici è stata osservata con voriconazolo (benchè lo studio abbia preso in considerazione buprenorfina per via orale, l’interazione non è da escludere anche nell’uso sublinguale dell’oppioide) (Fihlman et al., 2018). Non è stata invece osservata interazione farmacologica quando la buprenorfina è stata somministrata per via transdermica (nello studio i pazienti sono stati trattati con buprenorfina transdermica 10 mcg/ora e ketoconazolo 200 mg due volte al giorno) (Kapil et al., 2012).
In uno studio che ha valutato il potenziale di interazione farmacologica tra buprenorfina e inibitori delle proteasi e NNRTI, l’interazione con lopinavir/ritonavir, nelfinavir e tipranavir/ritonavir, con ritonavir non è stata associata a comparsa di tossicità oppioide, mentre con atazanavir è stata segnalata sonnolenza e difficoltà cognitiva (Bruce et al., 2010; Gruber, McCance-Katz, 2010). In associazione con boceprevir, farmaco antiepatite C, è stato osservato un aumento dell’AUC della buprenorfina (+19%) e una riduzione della concentrazione di norbuprenorfina (-45%), ma l’interazione farmacologica non è risultata avere rilevanza clinica (Burger et al., 2013).
In sintesi, si raccomanda di monitorare eventuali segni o sintomi di tossicità in caso di associazione di buprenorfina con farmaci CYP3A4 inibitori. Nei pazienti con dipendenza fisica da buprenorfina, l’interruzione del farmaco CYP3A4 inibitore, potrebbe, potenzialmente, ridurre l’azione della buprenorfina o indurre sintomi di astinenza. In associazione con un farmaco CYP3A4 inibitore potrebbe quindi essere richiesto un aggiustamento della dose di buprenorfina (Fihlman et al., 2016).

Farmaci induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenitoina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital, iperico): potrebbero ridurre i livelli plasmatici di buprenorfina per un aumento del suo metabolismo. Una riduzione eccessiva della concentrazione plasmatica di buprenorfina potrebbe causare una sindrome da astinenza. Un inizio di sindrome da astinenza è stato osservato in circa la metà dei pazienti in terapia con buprenorfina per la dipendenza da oppioidi e trattati con rifampicina (600 mg/die), ma non con rifabutina (300 mg/die) (McCance-Katz et al., 2011). L’associazione farmacologica buprenorfina-induttori del CYP3A4 richiede cautela e un attento monitoraggio.

Farmaci substrato di CYP2D6 e di CYP3A4: in vitro la buprenorfina è risultata inibire l’attività di questi due enzimi citocromiali. La co-somministrazione di buprenorfina con farmaci metabolizzati da CYP2D6 o dal CYP3A4 potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di questi ultimi con il rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Farmaci che riducono la clearance epatica (come l’alotano): i farmaci che riducono la capacità del fegato di depurare il sangue (clearance epatica), come l’alotano, possono ridurre l’eliminazione della buprenorfina con un potenziale rischio della sua tossicità. In caso di associazione con questi farmaci, è necessario titolare la dose di buprenorfina con attenzione ed eventualmente somministrare dosi iniziali di oppioide più basse.

Farmaci serotoninergici: in associazione a buprenorfina potrebbe esserci il rischio di sindrome serotoninergica. Benchè la buprenorfina non abbia evidenziato in vitro attività inibitoria sui recettori serotoninergici e sul trasporto della serotonina (cause di sindrome serotoninergica), in letteratura è riportato un caso (il primo) di sindrome serotoninergica da buprenorfina in un paziente in terapia con antidepressivi triciclici che aveva assunto una dose, non prescritta, di buprenorfina associata a naloxone. Lo stato clinico del paziente era migliorato in seguito alla somministrazione di ciproeptadina, un antagonista recettoriale della serotonina (Rickli et al., 2018; Isenberg et al., 2008). In caso di sintomi sospetti (ipertermia, agitazione, alterazione dello stato mentale, spasmi muscolari), la buprenorfina deve essere sospesa.

Fenprocumone: riportata sospetta interazione tra questo farmaco e buprenorfina parenterale con comparsa di porpora (macchie cutanee dovute a fenomeni emorragici).

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI): la somministrazione di didanosina, lamivudina o tenofovir in pazienti in terapia di mantenimento con buprenorfina/naloxone non ha comportato comparsa di segni o sintomi da astinenza da oppioidi (assenza di interazione farmacocinetica e farmacodinamica) (Baker et al., 2010). Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa sono gravati da tossicità epatica, ma non interagiscono con il sistema del CYP450.

MAO-inibitori: sebbene con buprenorfina il rischio di tossicità serotoninergica in associazione a MAO-inibitori sia minimo (la buprenorfina non ha mostrato in vitro attività inibitoria serotoninergica), l’associazione farmacologica è controindicata (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016; Gillman, 2005).

Naltrexone: poiché il naltrexone è un antagonista degli oppioidi, nei pazienti con dipendenza da oppioidi e in terapia sostitutiva con buprenorfina, la somministrazione di naltrexone può scatenare una sindrome da astinenza. Viceversa nei pazienti che assumono naltrexone, la somministrazione di buprenorfina potrebbe risultare inefficace per l’azione antagonista del naltrexone.