Acido Valproico

Depakin, Depakin Chrono e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Acido Valproico?

L’acido valproico per molte indicazioni terapeutiche è somministrato in associazione con altri farmaci, per cui è importante considerare tutte le possibili interazioni farmacologiche che possono scaturire (Sadock et al., 2015).

L’acido valproico è metabolizzato a livello epatico ed è un substrato della famiglia enzimatica del citocromo P450 per cui, quando somministrato con altri farmaci substrati anch’essi dello stesso complesso enzimatico, può interferire con il loro metabolismo. A livello plasmatico, l’acido valproico si lega in grande misura alle proteine plasmatiche e questo può indurre lo spiazzamento di altri farmaci che presentano a loro volta un’elevata affinità per il legame sieroproteico. La competizione per il legame con le proteine del sangue comporta variazioni della concentrazione di farmaco libero tale da richiedere un aggiustamento di dosaggio (Bourgeois, 1988; Davis et al., 1994).

Dal metabolismo dell’acido valproico originano 16 composti, fra cui l’acido 2-propil-2-pentenoico (2-ene-VPA) con attività anticonvulsivante e l’acido 2-propil-4-pentenoico (4-ene-VPA) potenzialmente epatotossico. Alcuni farmaci agiscono influenzando i livelli del metabolita tossico.

Acido acetilsalicilico: determina un aumento significativo della concentrazione di acido valproico libero per spiazzamento del farmaco dal sito di legame con le proteine plasmatiche e per inibizione della beta ossidazione. L’interazione farmacologica si presume possa verificarsi a partire da dosaggi di acido acetilsalicilico di 325 mg/die (Sandson et al., 2006).

Amitriptilina: l’acido valproico aumenta del 19% il valore medio di picco plasmatico e del 42% di AUC (area sotto la curva concnetrazione-tempo) dell’amitriptilina e del suo metabolita nortriptilina per inibizione farmacometabolica mediata dal citocromo P450 e in minore misura del processo di glucuronidazione (Wong et al., 1996; Wen et al., 2001).

Carbamazepina: l’acido valproico provoca un aumento della concentrazione del metabolita della carbamazepina, carbamazepina-10,11- epossido, attraverso l’inibizione dell’enzima epossido idrolasi (Bernus et al., 1997). La carbamazepina aumenta la clearance dell’acido valproico riducendone i livelli plasmatici e aumenta la sintesi del metabolita epatotossico 4-ene-VPA dell’acido valproico (Bourgeois, 1988; Levy et al., 1990).

Carbapenemi (es. ertapenem, imipenem, meropenem): riducono la concentrazione di acido valproico fino al 60-100% con perdita degli effetti anticonvulsivanti. In vivo, sono stati osservati diversi meccanismi responsabili dell’interazione farmacologica: inibizione del trasportatore intestinale dell’acido valproico, inibizione del processo epatico di glucuronidazione, inibizione del processo di distribuzione del valproato nel circolo sanguigno (eritrociti) e aumento dell’escrezione a livello renale (Mori et al., 2007; Park et al., 2012).

Cimetidina: porta ad una riduzione significativa della clearance di acido valproico e conseguente prolungamento dell’emivita plasmatica. Questo effetto può essere ricondotto ad un’inibizione delle ossidasi a livello epatico (Webster et al., 1984).

Clorpromazina: aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico, interferendo con il suo metabolismo. La concentrazione plasmatica media di acido valproico è significativamente maggiore in associazione con clorpromazina rispetto alla monoterapia e il valore medio di emivita dell’acido valproico diminuisce (da 15,4 +/-1,4 a 13,5 +/- 1,2 ore) in seguito alla cessazione della politerapia, indicando un aumento della clearance di acido valproico (Ishizaki et al., 1984; Stephen, 2003).

Contraccettivi orali: in letteratura è riportata una singola segnalazione di interazione fra acido valproico e contraccettivi orali in una paziente di 26 anni di età. La riduzione della concentrazione plasmatica dell’acido valproico osservata durante l’assunzione della pillola contraccetiva (etinodiol acetato 1 mg più etinilestradiolo 35 mcg) è da attribuire probabilmente all’induzione da parte di quest’ultima del processo di glucoronidazione epatica che inattiva l’acido valproico (Herzog et al., 2005).

Diazepam: l’acido valproico spiazza il diazepam dai siti di legame con le proteine plasmatiche e inibisce il suo metabolismo, aumentandone la concentrazione plasmatica (Dhillon, Richens, 1982; Wen et al., 2001).

Felbamato: provoca la diminuzione della clearance di acido valproico inibendo il processo di beta-ossidazione a livello epatico; questo effetto è dose-dipendente ed è massimo a concentrazioni pari a 2400 mg/die (Glue et al., 1997; Hooper et al., 1996).

Fenilbutazone: spiazza l’acido valproico dai siti di legame con proteine plasmatiche, portando ad un aumento di concentrazione plasmatica dell’antiepilettico (Fleitman et al., 1980).

Fenitoina: l’acido valproico può aumentare la concentrazione di fenitoina libera nel sangue per spiazzamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche. L’aumento di concentrazione plasmatica può portare a possibili sintomi di sovradosaggio (Bourgeois, 1988; Sadock et al., 2015; Sghirlanzoni, 2010; Wen et al., 2001). È importante, perciò, il monitoraggio clinico, oltre che quello plasmatico (tenere conto della fenitoina in forma libera) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015). La fenitoina porta ad un aumento di produzione del metabolita epatotossico dell’acido valproico, 4-ene-VPA (acido 2-propil-4-pentenoico) (Levy et al., 1990).

Fenobarbital: l’acido valproico causa una significativa diminuzione della clearance plasmatica di fenobarbital e riduce del 50% la formazione del metabolita metaidrossifenobarbital (Anderson, Levy, 1992). Il fenobarbital può ridurre la concentrazione plasmatica dell’acido valproico per induzione farmacometabolica (Stephen, 2003; Wen et al., 2001).

Fluoxetina: ad una dose corrispondente a 10 mg/kg per via intraperitoneale potenzia in modo significativo gli effetti anticonvulsivanti dell’acido valproico, attraverso un’interazione di tipo farmacodinamico in quanto la concentrazione di acido valproico a livello cerebrale non è alterata (Borowicz et al., 2012).

Gingko Biloba: l’estratto di gingko biloba inibisce l’attività metabolica degli enzimi microsomiali CYP2C9, CYP2A6, CYP2B6, responsabili della formazione dei metaboliti 4-ene-VPA, 3-OH-VPA, 4-OH-VPA e 5-OH-VPA dell’acido valproico. L’inibizione metabolica determina una ridotta formazione di tali metaboliti tra cui il metabolita epatotossico 4-ene-VPA (acido 2-propil-4-pentenoico) (Numa et al., 2007).

Lamotrigina: l’acido valproico in associazione a lamotrigina ne aumenta la concentrazione di più del doppio, aumentando il rischio di gravi effetti collaterali (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) (Sadock et al., 2015).

Litio: in associazione ad acido valproico le concentrazioni di litio non risultano variate; il litio induce un lieve aumento dei parametri farmacocinetici dell’acido valproico (Cmax, Cmin, AUC) che non comporta effetti clinici. L’acido valproico è aggiunto al litio per la terapia del disturbo bipolare, soprattutto in caso di resistenza al trattamento con litio in monoterapia (Granneman et al., 1996).

Lorazepam: l’acido valproico porta ad una diminuzione del metabolismo del lorazepam attraverso l’inibizione del processo di coniugazione con acido glucuronico e ne aumenta quindi la concentrazione plasmatica (Anderson et al., 1994).

Naprossene: compete con l’acido valproico per il legame con le proteine plasmatiche. La clearance dell’acido valproico totale ne risulta aumentata ma la frazione del farmaco libera non ne viene influenzata (Addison et al., 2000; Grimaldi et al., 1984).

Nimodipina: l’acido valproico porta ad un aumento di AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo, indicativa del grado di assorbimento sistemico di un farmaco) del 50% di nimodipina ma non modifica in modo significativo l’emivita del farmaco (Tartara et al., 1991).

Primidone: accelera in modo significativo il metabolismo dell’acido valproico, che necessita quindi di un incremento di dosaggio (Bourgeois, 1988).

Quetiapina: in associazione ad acido valproico aumenta il rischio di neutropenia/leucopenia (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).

Rifampina: può ridurre la concentrazione plasmatica dell’acido valproico per induzione farmacometabolica, con effetti negativi sull’attività antiepilettica del valproato (Hanrath, Swart, 2014).

Sertralina, risperidone: in letteratura è riportata la segnalazione di un episodio di catatonia in un paziente affetto da disturbo schizoaffettivo trattato con sertralina, risperidone e acido valproico (Lauterbach, 1998).

Stiripentolo: aumenta la concentrazione di acido valproico e diminuisce la formazione del metabolita epatotossico 4-ene-VPA (acido 2-propil-4-pentenoico) per inibizione del citocromo CYP450. Questo effetto si esplica ad un dosaggio compreso tra 300 e 1200 mg al giorno (Levy et al., 1990; Stephen, 2003).

Topiramato: la somministrazione combinata di acido valproico con topiramato aumenta il rischio di encefalopatia metabolica indotta da acido valproico (Noh et al., 2013). I due farmaci sembrano agire in modo sinergico sul ciclo dell’urea provocando conseguente iperammonemia (Deutsch et al., 2009).

Warfarin: l’acido valproico aumenta le concentrazioni di warfarin per spiazzamento del legame con le proteine plasmatiche. L’associazione farmacologica richiede il monitoraggio dell’indice INR (International Normalized Ratio) (Yoon et al., 2011).

Zidovudina: l’acido valproico e la zidovudina sono metabolizzati attraverso il meccanismo di glucuronidazione. Se somministrati contemporaneamente, l’acido valproico interferisce con il metabolismo della zidovudina e ne aumenta di conseguenza la concentrazione plasmatica (Lertora et al., 1994).