Acido Valproico

Depakin, Depakin Chrono e altri

L’acido valproico è indicato per adulti e bambini in tutte le forme di epilessia (generalizzata, parziale), inclusa la sindrome di Gastaut, una forma di encefalopatia epilettica resistente a molti trattamenti e la sua forma più precoce (sindrome di West). Per gli episodi di mania associata al disturbo bipolare l’acido valproico rappresenta un’alternativa al litio per gli adulti, quando quest’ultimo è controindicato. In alcuni paesi (non in Italia) l’acido valproico è indicato per la profilassi dell’emicrania in pazienti adulti.

Lo schema posologico per l’epilessia prevede una prima somministrazione di 5-15 mg di acido valproico/kg di peso corporeo, incrementata gradualmente di 5-10 mg/kg ogni 4-7 giorni secondo la sensibilità individuale e la risposta clinica del paziente, fino a valori di 20-30 mg/kg di peso corporeo. Gli intervalli di tempo fra gli aumenti di dosaggio non devono essere troppo ravvicinati, perchè può essere necessaria qualche settimana perchè si manifesti completamente l’effetto farmacologico. Per la forma parenterale la posologia prevede la somministrazione di 15 mg/kg di acido valproico in iniezione endovenosa lenta (3 minuti), seguita da infusione di 1-2 mg/kg/ora.
Per i bambini (età =/> 10 anni) la dose iniziale di acido valproico per endovena è di 10-15 mg/kg/die. La dose può essere aumentata di 5-10 mg/kg/die ad intervalli di 7 giorni per raggiungere l’efficacia clinica. La massima dose consentita è di 60 mg/kg/die.

Per bambini di età uguale o inferiore a 3 anni l’acido valproico rappresenta solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta.

La dose iniziale di acido valproico per la mania associate al disturbo bipolare è di 750 mg al giorno, aumentata poi stabilmente fino a 1000-2000 mg al giorno.

Nella profilassi dell’emicrania, la dose raccomandata di acido valproico è di 250 mg due volte al giorno (dose di attacco). Successivamente la dose deve essere individualizzata a seconda della risposta terapeutica. La dose massima è pari a 1 g al giorno.

Nei pazienti anziani e con insufficienza renale la concentrazione plasmatica dell’acido valproico potrebbe variare, per cui è necessario un aggiustamento della dose in base alla risposta clinica del paziente.

L’acido valproico è controindicato in presenza di epatopatie, specie in bambini di età inferiore a tre anni affetti da epilessia (per i quali è prefereribile la monoterapia, dopo attenta valutazione del rapporto fra benefici clinici e rischi di tossicità). L’acido valproico può causare epatotossicità anche fatale, associata ad alterazione delle proteine della coagulazione, aumento dei livelli di birilubina e transaminasi. È opportuno effettuare test di funzionalità epatica prima dell’inizio della terapia, ripetuti regolarmente durante le prime fasi di trattamento in cui l’aumento degli enzimi epatici può non essere accompagnato da sintomi clinici. Nel caso si manifestino tali sintomi sono raccomandati esami più approfonditi (tempo di protrombina) e si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia. I sintomi riconducibili a danno epatico, prima della comparsa di ittero, comprendono ricomparsa di attacchi epilettici e sintomi aspecifici (astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, vomito, dolore addominale).
L’acido valproico è controindicato nei casi di porfiria epatica (alterazione del gruppo eme), disordini della coagulazione o trattamento con anticoagulanti, perchè potrebbe causare disfunzioni ematiche.
Sono stati registrati casi di lupus eritematoso sistemico, parkinsonismo, pancreatite in seguito alla somministrazione di acido valproico. Il trattamento con acido valproico è inoltre associato a disordini endocrini (amenorrea, ovaio policistico, iperandrogenismo) e ad iperammonemia nei pazienti con alterazioni del ciclo dell’urea. È opportuno, qualora si sospetti tale situazione, monitorare questo parametro prima di intraprendere il trattamento con acido valproico, che potrebbe condurre a sviluppo di encefalopatia da iperammonemia. Per i pazienti che hanno disordini metabolici l’acido valproico è infatti controindicato (malattie mitocondriali, disordini del ciclo dell’urea).

L’esposizione ad acido valproico in utero, specialmente durante il terzo trimestre di gravidanza, può causare malformazioni alla nascita o basso QI (quoziente intellettivo); le donne in età fertile devono ricorrere a misure contraccettive efficaci durante il trattamento e, qualora si pianifichi una gravidanza, prendere in considerazione un trattamento alternativo a meno che l’acido valproico non sia la soluzione terapeutica preferibile. In tal caso la dose deve essere pari alla minima efficace e deve essere condotto un monitoraggio costante del feto.
Nei paesi in cui l’acido valproico è indicato per la profilassi dell’emicrania, il suo uso è controindicato nelle donne in gravidanza.

È necessario considerare attentamente le interazioni farmaco-farmaco durante la terapia con acido valproico, che è frequentemente somministrato in politerapia. L’acido valproico, infatti, può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni farmaci (esempi: amitriptilina, diazepam, fenitoina, fenobarbital, lamotrigina, lorazepam, warfarin, zidovudina). Viceversa, alcuni farmaci sono induttori del metabolismo dell’acido valproico: riducono la sua concentrazione plasmatica e possono aumentare la formazione del suo metabolita epatotossico (esempi: carbamazepina, carbapenemi, fenitoina, fenobarbital, primidone, rifampina).

L’acido valproico può indurre alcuni effetti collaterali dose-dipendenti quali nausea, vomito, sonnolenza, tremore, astenia. Altri effetti si manifestano in seguito a terapia cronica: incremento ponderale, alopecia, tremore e turbe mestruali. L’acido valproico può inoltre indurre tossicità epatica, pancreatite e disordini della coagulazione.

L’intossicazione da acido valproico si manifesta a dosi >180 mcg/mL (la finestra terapeutica è compresa nell’intervallo tra 50 e 100 mcg/ml), in diversi distretti dell’organismo. La concentrazione plasmatica, tuttavia, non è sempre correlata con la comparsa di effetti collaterali poichè possono concorrere alla loro insorgenza altri meccanismi e anomalie metaboliche, o sviluppo di tolleranza. Il quadro clinico è assimilabile a quello che si verifica con gli oppiacei: disturbi gastrointestinali, progressiva depressione del SNC (confusione, disorientamento, riduzione della capacità intellettiva e sensoriale, fino a coma), depressione respiratoria, ipertensione e tachicardia, miosi, ipossia e metaemoglobinemia. In casi gravi può sopraggiungere arresto cardiorespiratorio con ipossia, che può portare a morte. Tuttavia la prognosi è quasi sempre favorevole. Altre alterazioni che possono sopraggiungere sono di carattere metabolico ed elettrolitico (aumento delle transaminasi, iperammonemia con encefalopatia, acidosi, ipocalcemia, ipernatriemia). L’intossicazione può essere trattata con vari rimedi ma non è noto un antidoto specifico. Alcuni effetti legati ad epatotossicità e disordini ematici si sviluppano in caso di intossicazione cronica, non dopo una singola ingestione di dose massiccia.

Il meccanismo d’azione dell’acido valproico si basa sul ripristino del bilancio eccitazione/inibizione neuronale, la cui alterazione causa i sintomi convulsivi. L’acido valproico incrementa l’attività del neurotrasmettitore inibitorio GABA, che normalizza l’ipereccitazione neuronale nel cervello. I target, la cui attività viene inibita dall’acido valproico, sono varie classi di canali ionici che innescano l’eccitazione del neurone e amminoacidi eccitatori.
L’acido valproico influenza quindi diversi sistemi intracellulari, per cui è considerato una sorta di panacea in diverse condizioni patologiche e il suo utilizzo è ritenuto sicuro e ben tollerato.
L’attivazione di diverse cascate intracellulari conferisce un’efficacia ad ampio spettro nelle diverse forme di epilessia, anche nei bambini e anche nello “status epilepticus”.

Per il trattamento del disturbo bipolare l’acido valproico è somministrato di solito con un antidepressivo, per stabilizzare il tono dell’umore. La sua attività risulta prevalente per gli episodi di mania ed è stato osservato che l’associazione apporta benefici maggiori rispetto alla monoterapia.

La Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia americana che si occupa di farmaci ha approvato l’acido valproico, commercializzato come divalproex sodio, per la profilassi dell’emicrania (alla dose iniziale di 250 mg due volte al giorno, eventualmente incrementabile fino a 1000 mg). Alcune evidenze hanno dimostrato l’effetto benefico dell’acido valproico nella riduzione della frequenza degli attacchi e del numero di giorni/mese con mal di testa. Per il trattamento di attacchi acuti di emicrania il valproato è invece raccomandato come farmaco di seconda scelta.

Da studi recenti è stato osservato un meccanismo d’azione dell’acido valproico che ha importanti implicazioni in campo oncologico ed è alla base del ruolo potenziale dell’acido valproico come antitumorale, ma anche nella terapia del virus dell’immunodeficienza e di alcune malattie neurodegenerative. L’acido valproico esercita effetti di neuroprotezione nel morbo di Alzheimer e nell’ischemia cerebrale.

Altri studi preliminari hanno riportato un’efficacia significativa dell’acido valproico nella sintomatologia dolorosa associata a diabete (dolore neuropatico) e nevralgia post-herpetica, ma sono necessari ulteriori dati di conferma.

L’acido valproico è anche utilizzato nella pratica clinica per indicazioni terapeutiche non approvate dalle autorità regolatorie (uso off label). Nei pazienti schizofrenici, il farmaco accelera la risposta terapeutica agli altri farmaci antipsicotici e per la sindrome da vomito ciclico ha dimostrato efficacia nella profilassi. Altre indicazioni off label comprendono l’uso del farmaco per aggressività, disturbo borderline di personalità, terapia di mantenimento del disturbo bipolare.

L’acido valproico è un acido carbossilico (presenta un gruppo funzionale -COOH) a catena corta, che si ionizza a pH fisiologico (pH = 7). La sua struttura favorisce un assorbimento quasi completo da parte della mucosa intestinale entro 1-2 ore dalla somministrazione. La rapidità del processo permette il raggiungimento del picco di concentrazione entro 4-5 ore e una rapida insorgenza d’azione. L’acido valproico possiede alta affinità per le proteine plasmatiche (si lega per l’87-95%) e un volume di distribuzione limitato (0,13-0,22 L/kg). L’acido valproico è metabolizzato a livello epatico: uno dei suoi metaboliti, l’acido 2-propil-4-pentenoico (4-ene-VPA), possiede atività epatotossica. La concentrazione dei metaboliti può essere influenzata da polimorfismi genetici (mutazioni genetiche che modificano l’attività di acuni enzimi coinvolti nei processi di metabolizzazione dell’acido valproico) e dall’associazione con altri farmaci, che possono attivare o inibire l’attività enzimatica.