Acido Valproico

Depakin, Depakin Chrono e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Acido Valproico?

L’acido valproico può indurre alcuni effetti collaterali dose-dipendenti quali nausea, vomito, sonnolenza, tremore, astenia. Altri effetti si manifestano in seguito a terapia cronica: incremento ponderale, alopecia, tremore e turbe mestruali. Sono stati riscontrati effetti avversi di natura idiosincrasica, che non dipendono dalla dose. L’acido valproico, infatti, può indurre disturbi della funzionalità epatica e pancreatica, e della coagulazione. Durante i primi mesi di trattamento è opportuno monitorare la funzionalità epatica e pancreatica e quantificare il tempo di coagulazione e l’emocromo (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015; Olson, Della Puppa, 1999; Perucca, 2002; Sadock et al., 2015).

Centrali: sedazione, parestesie, disartria, disturbi extrapiramidali (tremori, rigidità, movimenti lenti e involontari, contrazioni muscolari), tremore posturale, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, encefalopatia (associata ad iperammonemia), spasticità, atassia, coma, parkinsonismo reversibile. Raramente, in seguito ad assunzione di acido valproico, si può andare incontro a deficit cognitivi, demenza associata ad atrofia cerebrale reversibile, stati confusionali. Dopo somministrazione endovenosa di acido valproico si possono avere capogiri per qualche minuto, che scompaiono dopo pochi minuti. Effetti legati soprattutto alla politerapia e al brusco aumento di dose sono letargia e stato stuporoso che in alcuni casi hanno portato a coma transitorio. Questi ultimi effetti sono stati associati ad un aumento di incidenza degli attacchi epilettici durante il trattamento e sono reversibili con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Sono stati riportati effetti di iper-eccitazione in seguito ad utilizzo di acido valproico, soprattutto nei bambini (agitazione, deficit di attenzione e apprendimento, aggressività, iperattività psicomotoria), stati confusionali, allucinazioni, irritabilità.

Dermatologici: ipersensibilità, alopecia transitoria o dose-correlata, angioedema, eruzione cutanea, alterazione dei capelli (anormalità nella struttura, cambio del colore e crescita anomala). Raramente possono insorgere necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
L’alopecia può interessare fino al 12% dei pazienti, con un’incidenza maggiore all’aumentare della dose di acido valproico (fino al 28% per esposizioni ad alte concentrazione di antiepilettico) e nei primi sei mesi di terapia, e con una frequenza più alta nella popolazione femminile. L’alopecia farmaco-indotta risponde alla riduzione della dose e/o alla sospensione della terapia (Wang et al., 2019).

Ematici: anemia, trombocitopenia con disordini della coagulazione e sanguinamento, neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi, edema periferico. Insufficienza midollare con aplasia a carico dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi.

Endocrini: disordini mestruali e del sistema riproduttivo con ovaio policistico accompagnato da transiente perdita di capelli e irsutismo nelle donne (iperandrogenismo: aumento degli ormoni androgeni). Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Raramente il trattamento con acido valproico porta a infertilità nei maschi.

Epatici: aumento delle transaminasi epatiche, epatotossicità anche fatale. Nella maggior parte dei pazienti gli aumenti delle concentrazioni delle transaminasi (aumenti pari a circa tre volte il valore normale) non sono clinicamente rilevanti e, comunque, si normalizzano con la sospensione dell’acido valproico. L’incidenza di epatotossicità importante è pari a circa 1/20.000 pazienti trattati, ma può arrivare a 1/600-800 quando l’acido valproico è somministrato a pazienti con fattori di rischio per danno epatico (per esempio bambini al di sotto dei due anni di età) (Perucca, 2002).

Gastrointestinali: nausea, vomito, dispepsia, diarrea, disturbi gengivali, stomatite, più comuni nel primo mese di trattamento soprattutto senza aver cominciato con un graduale aumento del dosaggio (il ricorso a formulazioni gastroresistenti ha diminuito l’incidenza di questi effetti). Pancreatite e ipersalivazione sono conseguenze meno comuni.

Immunitari: insorgenza di lupus eritematoso sistemico (rara).

Metabolici: aumento ponderale, iponatriemia, ridotta attività biotinidasi.
L’aumento ponderale si verifica nel trattamento a lungo termine con acido valproico e viene risolto attraverso un’attenta riduzione dell’apporto calorico. In casi di alto dosaggio (>1000 mg/die) può insorgere iponatriemia da lieve a moderata, che è annullata dall’abbassamento del dosaggio.

Muscoloscheletrici: diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture (meccanismo poco chiaro).

Renali: insufficienza renale, enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile.

Respiratori: versamento pleurico (non comune).

Sistemici: Possono insorgere reazioni di ipersensibilità a più livelli, con sintomi sistemici ed eosinofilia, rash e reazioni allergiche. Inoltre è stata riscontrata una rara incidenza di sindrome mielodisplastica per trattamento con acido valproico.

Vestibolari: sordità, tinnito.