Acido Valproico
Depakin, Depakin Chrono e altri
Avvertenze - Quali informazioni conoscere prima di usare Acido Valproico?
Formulazioni a rilascio modificato: le formulazioni a rilascio modificato di acido valproico consentono il raggiungimento di una concentrazione plasmatica costante nel tempo, evitando picchi di concentrazione. Aumentano quindi l’aderenza alla terapia del paziente perché il numero di somministrazioni al giorno è limitato (una o due somministrazioni nell’arco delle 24 ore).
Epatotossicità: l’acido valproico è associato ad epatotossicità (anche fatale). Prima dell’inizio della terapia con acido valproico devono essere eseguiti test di funzionalità epatica, ripetuti regolarmente nelle prime fasi perché si possono registrare aumenti transitori degli enzimi epatici, non accompagnati da sintomi clinici. Nel caso si manifestino, sono raccomandati esami di laboratorio più approfonditi (tempo di protrombina), e se necessario un aggiustamento della posologia o la sospensione della terapia. La popolazione più a rischio di tossicità epatica sono i neonati e i bambini di età inferiore ai tre anni affetti da grave epilessia, specie se in terapia anticonvulsiva e se presentano danno cerebrale, ritardo psichico, malattia metabolica/degenerativa congenita. Nel caso la forma di epilessia risponda al valproato meglio limitarsi alla monoterapia. I sintomi riconducibili a danno epatico, prima della comparsa di ittero, comprendono ricomparsa di attacchi epilettici e sintomi aspecifici quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, accompagnati talvolta da vomito e dolore addominale. La terapia con acido valproico può portare ad alterazione delle proteine della coagulazione (attività protrombinica bassa, diminuzione del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione), oltre che aumento dei livelli di bilirubina e transaminasi (SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasi, alfa-amilasi, glicemia). In caso si manifesti una di queste alterazioni interrompere la terapia con acido valproico e anche con salicilati, se assunti insieme a questo farmaco, perché sono metabolizzati dalla stessa via (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).
Bambine, adolescenti, donne in età fertile: l’acido valproico non deve essere prescritto a queste categorie di pazienti a meno che non rappresenti l’unica opzione terapeutica disponibile per intolleranza o inefficacia di altri trattamenti (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016; 2018). Le donne in età fertile, incluse quelle con amenorrea, devono ricorrere ad un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con acido valproico, preferibilmente indipendente dall’utilizzatore (dispositivo intrauterino o impianto) o che preveda due metodi di contraccezione di cui uno a barriera. La contraccezione deve essere continuata senza interruzioni per tutta la durata della terapia con l’acido valproico. Inoltre prima di iniziare la terapia con valproato è necessario escludere una potenziale gravidanza con test di gravidanza plasmatico. L’esposizione ad acido valproico in utero, infatti, può condurre a malformazioni congenite e ritardo nello sviluppo psico-fisico incluso il rischio di sviluppare autismo o un disturbo dello spettro autistico, (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016). In caso si pianifichi una gravidanza è necessario valutare un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014a; 2018).
Gravidanza: l’acido valproico non deve essere usato in gravidanza quando prescritto per la profilassi dell’emicrania o per il trattamento del disturbo bipolare (European Medicines Agency – EMA, 2018). Come antiepilettico, l’acido valproico non deve essere somministrato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza, a meno che non rappresenti l’unica opzione terapeutica possibile (esempio controllo dei sintomi non ottimale con altre terapie o presenza di eventi avversi non tollerati) (European Medicines Agency – EMA, 2018). I bambini esposti all’acido valproico in utero hanno mostrato problemi di sviluppo mentale e fisico (30-40% dei casi) e malformazioni congenite (10% dei casi) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014 e 2016).
In caso non si interrompa il trattamento in gravidanza, è necessario monitorare attentamente lo sviluppo del feto e la dose, che deve essere pari alla minima efficace e assunta in piccoli quantitativi giornalieri. Le formulazioni a rilascio prolungato potrebbero essere preferibili perché garantiscono una concentrazione di farmaco nel sangue più costante, senza picchi plasmatici.
Non esistono evidenze di un effetto benefico dei folati, somministrati in gravidanza, su difetti congeniti e malformazioni dovuti ad assunzione di valproato. I casi di gravidanza in corso di terapia con valproato devono essere segnalati nel registro europeo su farmaci epilettici e gravidanza (EURAP) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014). In ogni caso alla paziente devono essere fornite informazioni complete sui rischi che comporta la terapia.
L’agenzia americana che si occupa di farmaci, Food and Drug Administration (FDA), ha inserito l’acido valproico come antiepilettico nella classe D per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci per i quali c’è evidenza di rischio fetale nell’uomo, ma i cui benefici dell’uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio.
Porfiria epatica: in presenza di porfiria acuta intermittente o di altro genere (alterazione della sintesi del gruppo eme sanguigno), il trattamento con acido valproico può peggiorare i sintomi (Bonkowsky et al., 1980).
Sanguinamento: il trattamento con acido valproico può causare disordini ematici che possono compromettere il processo di coagulazione del sangue (emostasi), anche se è incerta la rilevanza clinica di questi eventi. Sono stati riportati 4 casi di bambini andati incontro a gravi perdite di sangue (due hanno mostrato sanguinamento intracranico e gli altri due postoperatorio) (Cannizzaro et al., 2007).
Trombocitopenia e disfunzione piastrinica: questi effetti sono stati riportati in pazienti di età variabile trattati con acido valproico, con un’incidenza compresa tra l’1% e il 32%, con o senza emorragie. Sono correlati alla dose: alla dose terapeutica non sono considerati clinicamente rilevanti; dosi superiori di 40 mg/kg/die dovrebbero essere evitate (Loiseau, 1981). In uno studio clinico è stata osservata un’incidenza significativamente maggiore di trombocitopenia in bambini trattati con acido valproico (21,6%), rispetto a quelli non trattati (5,4%). I livelli plasmatici di acido valproico sono l’elemento maggiormente predittivo del rischio di trombocitopenia, per cui dovrebbe essere effettuato l’esame di conta piastrinica dopo ogni aumento di dosaggio (Allarakhia et al., 1996). Un importante abbassamento del numero delle piastrine è stato osservato in pazienti con disordine bipolare dopo 10 mesi di trattamento con acido valproico (De Berardis et al., 2003). Il genere femminile e una bassa conta piastrinica di base sono fattori di rischio per piastrinopenia e sono da prendere in considerazione prima di un intervento chirurgico (Nasreddine, Beydoun, 2008). È stato visto che alcuni soggetti in età precoce sono andati incontro a malattia di Von Willebrand di tipo 1 (Serdaroglu et al., 2002).
È opportuno valutare la conta delle cellule ematiche, inclusa quella delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia con acido valproico, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico e in caso di ematomi spontanei o emorragie in pazienti in trattamento con acido valproico. In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina k tenere sotto stretto controllo il tempo di protrombina (INR, International Normalized Ratio è un metodo di misurazione) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).
Lupus eritematoso sistemico: sono stati registrati raramente alcuni casi di lupus eritematoso sistemico dovuto all’uso di acido valproico, diagnosticato attraverso parametri ematici (anticorpi antinucleari, ANA, anticorpi anti-DNA, deficit del complemento). I pazienti sono stati trattati con steroidi ad alto dosaggio (Asconapé et al., 1994; Bleck, Smith, 1990). È stato riportato un caso di lupus eritematoso sistemico indotto da valproato in un paziente con ritardo mentale dovuto a trisomia parziale del cromosoma 9 ed epilessia (Gigli et al., 1996). In tali casi valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con acido valproico (Agenzia del Farmaco – AIFA, 2015).
Parkinsonismo: l’acido valproico può portare molto raramente a parkinsonismo con un meccanismo d’azione ancora sconosciuto. Alcuni fattori come l’età e un lungo periodo di trattamento costituiscono fattori predisponenti (Park-Matsumoto, Tazawa, 1998).
Pancreatite: l’acido valproico può indurre raramente pancreatite, aggravata da pseudocisti del pancreas e insufficienza epatica. I pazienti, specialmente bambini, trattati con valproato che presentano dolori addominali acuti dovrebbero essere esaminati per pancreatite (Houben et al., 2005). La pancreatite è un grave effetto avverso, che può avere esito fatale; i fattori di rischio sono età (il rischio è elevato nei bambini più piccoli), insorgenza di attacchi gravi e disturbi neurologici, politerapia anticonvulsivante. L’insorgenza di pancreatite richiede l’interruzione della terapia (Food and Drug Administration – FDA, 2015a).
Ideazione e comportamento suicidari: il trattamento con acido valproico può aumentare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi. Eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari devono essere segnalati e in caso deve essere intrapreso un opportuno trattamento (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).
Insufficienza renale o ipoproteinemia: queste condizioni cliniche comportano un aumento della concentrazione plasmatica di acido valproico in forma libera. Nel caso, individualizzare il dosaggio di valproato a seconda della risposta clinica del paziente (le concentrazioni plasmatiche possono non essere proporzionali all’effetto terapeutico).
Bambini: nei bambini di età inferiore ai tre anni l’acido valproico deve essere somministrato in monoterapia, dopo attenta valutazione del rapporto fra benefici clinici e rischi di tossicità (danno epatico, pancreatite).
Allattamento: l’acido valproico viene escreto nel latte materno fino a concentrazioni pari al 10% di quelle materne. Nei neonati allattati al seno da donne in terapia con acido valproico sono stati osservati disturbi a carico del sangue. Sulla base di queste osservazioni, valutare se è opportuno sospendere la terapia o interrompere l’allattamento (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).
Disordini endocrini: la somministrazione di acido valproico è stata associata a disfunzioni endocrine (amenorrea, ovaio policistico, aumento dei livelli di testosterone nelle donne) e compromissione della fertilità degli uomini, ristabilite con l’interruzione del trattamento (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2015).
Somministrazione con psicofarmaci: ridurre la dose di acido valproico quando somministrato in associazione con psicofarmaci.
Iperammonemia: valutare questo parametro prima del trattamento con acido valproico in caso si sospettino alterazioni a carico del ciclo dell’urea. La somministrazione di acido valproico in pazienti con deficit del ciclo dell’urea è stata associata a encefalopatia da iperammonemia. Monitorare i livelli di ammoniaca e di acido valproico qualora si manifestino sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione e aumento della frequenza delle crisi convulsive durante la terapia, cambiamenti dello stato mentale, concomitante uso di topiramato e, se necessario, ridurre il dosaggio o valutare l’interruzione della terapia con acido valproico (Food and Drug Administration – FDA, 2015a). L’iperammonemia è trattata con successo con l’interruzione del trattamento con acido valproico e con l’assunzione di carnitina. L’acido valproico è controindicato per pazienti con alterato metabolismo dell’urea; l’agenzia dei medicinali americana (Food and Drug Administration, FDA) raccomanda il ricorso a test di laboratorio anche se ad oggi non esistono test specifici per individuare i pazienti a rischio (Ghodke-Puranik, 2013).
Ipotermia: è stata riportata ipotermia con o senza iperammonemia in pazienti trattati con acido valproico anche in seguito ad assunzione concomitante di topiramato (Food and Drug Administration – FDA, 2015a).
Anziani: nei pazienti anziani (età > 65 anni) l’acido valproico si associa ad un maggiore rischio di sonnolenza. È opportuno aumentare il dosaggio lentamente e ricorrere a formulazioni a rilascio controllato (Food and Drug Administration – FDA, 2015a; Stephen, 2003).
Alcol: la terapia con acido valproico è sconsigliata in caso di assunzione di alcol.
Corpi chetonici: il valproato è escreto dal rene in parte sotto forma di corpi chetonici per cui il test dell’escrezione dei corpi chetonici può dare falsi positivi in pazienti diabetici.
Aumento ponderale: rischio di aumento di peso all’inizio della terapia con acido valproico. In caso adottare misure appropriate per minimizzarlo.
Deficit di carnitina Palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II: aumenta il rischio di rabdomiolisi.
Danno al midollo osseo: tenere sotto stretto controllo i pazienti in terapia con acido valproico con precedente danno al midollo osseo.
Carbapenemi: possono provocare una rapida diminuzione dei livelli plasmatici di acido valproico. L’associazione farmacologica non è raccomandata (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015).
Interazioni tra farmaci: l’acido valproico presenta un potenziale di interazione farmaco-farmaco elevato. È necessario pertanto considerare le possibili interazioni che possono insorgere e che influenzano l’effetto farmacologico finale. Il valproato è metabolizzato a livello epatico ed è un substrato della famiglia enzimatica del citocromo P450 per cui, quando somministrato con altri farmaci substrati anch’essi dello stesso complesso enzimatico, può interferire con il loro metabolismo. Il valproato non induce il metabolismo di altri farmaci, piuttosto inibisce questa attività. A livello plasmatico si lega estesamente alle proteine plasmatiche e questo può determinare competizione con altri farmaci con elevata affinità per il legame sieroproteico; l’interazione farmacologica può richiedere un aggiustamento di dosaggio. Viceversa, altri farmaci induttori metabolici possono portare ad un aumento del metabolismo di valproato, riducendone l’efficacia terapeutica (Bourgeois, 1988; Davis et al., 1994). Quando si parla di interazioni farmacologiche che coinvolgono i processi di metabolizzazione, è necessario tener presente che dal metabolismo del valproato può originare un derivato epatotossico (acido 2-propil-4-pentenoico, 4-ene-VPA) e che alcuni farmaci agiscono influenzando i livelli di questo metabolita oltre che dell’acido valproico e che possono esserci polimorfismi a livello genetico che modificano l’attività degli enzimi metabolici e che potrebbero avere ripercussioni sulle interazioni farmaco-farmaco.
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