amiodarone

Cordarone, Amiodar e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di amiodarone?

L’amiodarone è metabolizzato dagli isoenzimi citocromiali CYP3A4 e 2C8; in vitro è un inibitore del CYP3A4, 1A2, 2C9 e 2D6 e della glicoproteina-P. La glicoproteina-P regola l’assorbimento intestinale dei farmaci (è presente sulla superficie luminale degli enterociti) e ne promuove la loro escrezione (è presente sul lato tubulare dell’epitelio renale e sul lato biliare degli epatociti). Ne consegue che, in via teorica, l’amiodarone potrebbe presentare interazione farmacologica con i farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 e 2C8 oppure sono substrato del CYP3A4, e con i farmaci substrato della glicoproteina-P. Inoltre, poichè l’amiodarone presenta una lunga emivita, il rischio di interazione deve essere esteso anche al periodo successivo alla terapia con amiodarone.

Anche il metabolita principale dell’amiodarone, il DEA, ottenuto per deetilazione dell’amiodarone ad opera del CYP3A4, inibisce il CYP2D6 (inibizione competitiva), il CYP2A6, 2B6 e 3A4 (inibizione irreversibile per formazione di legame covalente), il CYP1A1, 1A2, 2C9 e 2C19 (inibizione mista) (Ohyama et al., 2000).

Aminofillina, cefamandolo, chinidina gluconato, eparina, flucloxacillina, mezlocillina, NaCl, NaHCO3: queste sostanze sono incompatibili con amiodarone (la somministrazione attraverso la medesima via di infusione determina la formazione di precipitati (Naccarelli, Jalal, 1995).

Anestetici generali: in associazione ad amiodarone potrebbe verificarsi riduzione delle resistenze vascolari sistemiche per blocco alfa-adrenergico (interazione di tipo farmacodinamico).

Antiaritmici (bepridil, sotalolo, chinidina), lidoflazina, prenilamina, vincamina, procainamide, disopiramide, flecainide, sultopride, cisapride, eritromicina ev., pentamidina ev.: l’amiodarone potenzia il rischio di torsione di punta e di effetti proaritmici indotti da questi farmaci. La somministrazione di questi famaci in associazione ad amiodarone richiede un attento esame del rapporto rischio/beneficio.
L’amiodarone determina un aumento di circa un terzo della concentrazione ematica di chinidina dopo 2 giorni di co-somministrazione (inibizione farmacometabolica del CYP3A4 e riduzione dell’escrezione epatobiliare e renale per inibizione della glicoproteina-P) (Tartini et al., 1982; Saal et al., 1984); aumenta rispettivamente del 55% e del 33% la concentrazione della procainamide e della N-acetil procainamide dopo solo qualche giorno di co-somministrazione (riduzione dell’escrezione epatobiliare e renale per inibizione della glicoproteina-P) (Saal et al., 1984; Windle et al., 1987). Analoghe osservazioni valgono per la flecainide (inibizione farmacometabolica del CYP2D6) e la disopiramide (riduzione dell’escrezione epatobiliare e renale per inibizione della glicoproteina-P) (Funck-Brentano et al., 1994; Greene, Saal, 1986). Nonostante il possibile rischio di interazione farmacocinetica, l’amiodarone in associazione a flecainide è risultato efficace nella prevenzione delle recidive di fibrillazione atriale refrattaria (soprattutto di tipo vago-dipendente) nel paziente adulto e di diversi tipi di tachiaritmie sopraventricolari refrattarie a trattamenti antiaritmici monoterapici nel bambino (Leclercq et al., 1992; Fenrich et al., 1995). Nel caso fosse necessaria la somministrazione di chinidina, disopiramide, procainamide, flecainide in associazione ad amiodarone (ad esempio in caso di aritmie ventricolari con pericolo di vita che non rispondono al solo amiodarone), la dose iniziale di questi farmaci dovrebbe essere ridotta del 30-50% e i rispettivi livelli plasmatici controllati frequentemente.

Catecolamine: in associazione ad amiodarone potrebbe verificarsi antagonismo degli effetti alfa e beta adrenergici (interazione di tipo farmacodinamico).

Ciclosporina (substrato CYP3A4 e glicoproteina-P): l’amiodarone incrementa i livelli plasmatici di ciclosporina per inibizione farmacometabolica (CYP3A4) e dell’attività della glicoproteina-P. In caso di associazione i livelli sierici della ciclosporina possono aumentare fino al 100%, pertanto si raccomanda di dimezzarne la dose (rischio di tossicità renale). Il tempo di latenza dell’interazione farmacocinetica è di circa 3-7 giorni (Chitwood et al., 1993).

Cimetidina: incrementa i livelli plasmatici di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA per inibizione del metabolismo epatico (CYP3A4)(Hogan et al., 1988). L’associazione è controindicata.

Clopidogrel: l’amiodarone ne diminuisce l’azione antiaggregante piastrinica. L’amiodarone infatti inibisce la conversione del clopidogrel, profarmaco, nel suo metabolita attivo (inibizione del CYP3A4).

Colestiramina: aumenta l’eliminazione di amiodarone con riduzione dei livelli plasmatici del farmaco e dell’emivita di eliminazione (Gill et al., 1992). La colestiramina può essere utilizzata per accelerare l’escrezione dell’amiodarone e la regressione dei suoi effetti tossici (Nitsch, Luderitz, 1987).

DEHP (di-2-etilesilftalato): il passaggio/stoccaggio di amiodarone in contenitori formati da plastica contenente DEHP determina da parte del farmaco l’estrazione di DEHP che si ritrova in soluzione con l’antiaritmico. Il grado di estrazione del DEHP aumenta con l’aumentare della concentrazione di amiodarone e con la riduzione del flusso dell’antiaritmico. In vivo, l’esposizione al DEHP con le concentrazioni di amiodarone usate in terapia intensiva sembrerebbe avere un’effetto negativo sull’apparato riproduttivo maschile durante lo sviluppo fetale e nei primi anni di vita. Nel caso fosse necessario somministrare per endovena l’amiodarone a neonati si raccomanda di non utilizzare materiale contenente DEHP.

Digossina: l’amiodarone ne incrementa la biodisponibilità e i livelli plasmatici per riduzione dell’escrezione epatobiliare e renale (inibizione della glicoproteina-P) con aumento della tossicità della digossina (Colvin et al., 1990). Dopo un giorno di terapia in associazione, la concentrazione plasmatica di digossina aumenta del 70%. Nei pazienti trattati con amiodarone si raccomanda di ridurre la dose di digossina del 50% e di monitorare la digossinemia.

Diuretici, lassativi stimolanti, farmaci ipokaliemici, corticosteroidi sistemici, amfotericina B ev., tetracosactide, ipokaliemia: potenziano gli effetti proaritmici dell’amiodarone, inclusa la torsione di punta. Monitorare l’intervallo QT e in caso di torsione di punta non somministrare antiaritmici, ma ricorrere ad una stimolazione ventricolare ed eventualmente a magnesio per endovena. Poichè l’ipokaliemia può rendere inefficace l’azione farmacologica dell’antiaritmico oppure ne può esaltare le proprietà proaritmiche, deve essere sempre corretta prima di somministrare l’amiodarone.

Farmaci beta-bloccanti (propranololo, inibitore del CYP3A4), calcio antagonisti non diidropiridinici (verapamil, substrato del CYP3A4; diltiazem, inibitore del CYP3A4): possono ridurre la frequenza cardiaca deteminando disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione (interazione farmacodinamica). L’associazione dell’amiodarone con farmaci beta-bloccanti si è dimostrata efficace, nonostante il possibile rischio di interazione farmacodinamica, nella prevenzione delle recidive di tachicardia ventricolare sostenuta refrattaria a diversi antiaritmici, incluso l’amiodarone in monoterapia. Dati di letteratura infatti indicherebbero un sinergismo fra amiodarone e beta-bloccanti nel prevenire la morte cardiaca in pazienti con infarto miocardico recente ad elevato rischio di morte improvvisa (Boutitie et al., 1999).
L’associazione amiodarone più verapamil è risultata efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nei pazienti con fibrillazione atriale persistente e refrattaria al trattamento con due farmaci antiaritmici (Tieleman et al., 1997).

Digitalici: l’amiodarone ne potenzia l’effetto bradicardico e il rischio di turbe dell’automatismo. Può verificarsi un aumento della concentrazione di digossina per riduzione della sua clearance. Monitorare la funzionalità miocardica e i livelli plasmatici del glucoside ed eventualmente aggiustare il dosaggio della digitale.

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina): poichè l’amiodarone è un inibitore dell’isoenzima citocromiale CYP3A4, in associazione a farmaci metabolizzati da questo enzima potrebbe verificarsi un aumento significativo dei loro livelli ematici per inibizione farmaco-metabolica. Con lidocaina sono state segnalate convulsioni, associate ad un aumento della concentrazione dell’anestetico. In caso di co-somministrazione monitorare eventuali sintomi di tossicità e, se necessario, procedere ad un aggiustamento del dosaggio.

Fenitoina (substrato di CYP2C9): l’amiodarone ne incrementa i livelli plasmatici (inibizione farmacometabolica del CYP2C9) e ne potenzia la tossicità neurologica; la fenitoina riduce i livelli plasmatici di amiodarone (Nolan et al., 1990). Il tempo di latenza dell’interazione farmacocinetica è di 2-4 settimane. Monitorare eventuali segni o sintomi di tossicità neurologica e, nel caso, aggiustare il dosaggio dell’antiepilettico (riduzione del 30-50% della dose).

Fentanil (substrato di CYP3A4): in associazione ad amiodarone si può verificare un incremento degli effetti farmacologici del fentanil fino a comparsa di tossicità.

Inibitori della colinesterasi (donepezil, galantamina, rivastigmina): in associazione ad amiodarone si può verificare un aumento del rischio di bradicardia. L’amiodarone può esercitare inibizione farmacometabolica su donepezil e galantamina, substrati, rispettivamente, del CYP3A4 e 2D6 (Prescrire Int., 2008).

Inibitori della proteasi (potenti inibitori del CYP3A4): possono aumentare la concentrazione di amiodarone per inibizione farmacometabolica del CYP3A4 (possibile aumento della tossicità dell’antiaritmico) (Burger et al., 1997; Lohman et al., 1999). La co-somministrazione di amiodarone 200 mg e indinavir 800 mg tre volte/die ha determinato un aumento dei livelli sierici di amiodarone da 0,9 mg/L a 1,3 mg/L, senza influire sulla concentrazione del metabolita attivo DEA. Il saquinavir boosterato con ritonavir può alterare l’attività elettrica miocardica determinando prolungamento dell’intervallo QT o PR: l’associazione di amiodarone con saquinavir più ritonavir non è raccomandata (FDA, 2010).

Iperico o Erba di San Giovanni (induttore del CYP3A4): la co-somministrazione con amiodarone potrebbe comportare una riduzione dei livelli plasmatici dell’antiaritmico, con potenziale perdita di efficacia.

Loratadina: la loratadina è un antistaminico non sedativo, metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con amiodarone è stata associata a prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta.

MAO-inibitori: la co-somministrazione con amiodarone è controindicata.

Metadone: poichè la somministrazione di dosi elevate di metadone (> 120 mg/die) è stata associata a prolungamento dell’intervallo QT (per inibizione dei canali del potassio a livello cardiaco) e a torsione di punta, l’associazione con amiodarone non è raccomandata. Nel caso fosse necessario somministrare i due farmaci contemporaneamente è richiesto un monitoraggio clinico ed elettrocardiografico (Afssaps, 2007).

Propafenone: l’amiodarone ne aumenta il livello sierico per riduzione della clearance metabolica epatica (inibizione farmacometabolica del CYP2D6). La co-somministrazione dei due farmaci potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio del propafenone per ridurne la tossicità sistemica.

Rifampicina (potente induttore del CYP3A4): diminuisce i livelli sierici di amiodarone e desetil-amiodarone con potenziale perdita di efficacia dell’antiaritmico (Zarembski et al., 1999).

Riso rosso fermentato: il riso rosso fermentato è ottenuto per fermentazione del comune riso da cucina con il lievito Monascus purpureus. La fermentazione comporta la formazione di acidi mevinici tra cui il monacolino K: questa sostanza, strutturalmente identica alla lovastatina, possiede azione ipocolesterolemizzante. Il riso rosso fermentato è impiegato come integratore in caso di ipercolesterolemia. Poichè la lovastatina subisce esteso metabolismo epatico ad opera del CYP3A4, il riso rosso fermentato non dovrebbe essere somministrato, al pari della lovastatina, in associazione a farmaci inibitori (incluso l’amiodarone) o induttori del CYP3A4.

Simvastatina (substrato del CYP3A4): nei pazienti trattati contemporaneamente con simvastatina (80 mg/die) e amiodarone il rischio di miopatia è aumentato di circa 10 volte. La co-somministrazione dei due farmaci richiede la somministrazione di dosi di statina non superiori a 20 mg/die.

Sofosbuvir, ledipasvir, daclatasvir: la co-somministrazione di amiodarone in pazienti in terapia con l’associazione sofosbuvir/ledipasvir oppure sofosbuvir/daclatasvir non è raccomandata per il rischio di bradicardia severa (battito cardiaco lento) o blocco cardiaco (sono stati riportati 8 casi fino ad aprile 2015, con un caso di arresto cardiaco fatale e due casi di intervento di pacemaker) (European Medicines Agency - EMA, 2015).
Sofosbuvir, ledipasvir e daclatasvir sono farmaci indicati per il trattamento dell’epatite C. Gli effetti cardiaci riportati dopo co-somministrazione di amiodarone e farmaci antiepatite C sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti (6) entro le 24 ore dall’inizio della terapia antiepatite, ma due pazienti hanno manifestato alterazioni del ritmo cardiaco fino a 12 giorni dopo. Nel caso non fosse possibile somministrare un farmaco antiaritmico alternativo all’amiodarone, il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio cardiaco per le prime settimane di trattamento. I pazienti ad alto rischio di bradicardia devono essere monitorati in un ambiente clinico adeguato per i primi due giorni di co-terapia con amiodarone e sofosbuvir/ledipasvir oppure sofosbuvir/daclatasvir. Poichè l’amiodarone permane nei tessuti dell’organismo per molto tempo, i pazienti trattati con l’antiaritmico nei mesi precedenti l’inizio della terapia per l’epatite C devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco quando iniziano ad assumere i farmaci per l’epatite C. I sintomi che potrebbero indicare un interessamento del cuore comprendono batticuore, vertigine, debolezza, affaticamento, respiro breve, dolore al petto.

Succo di pompelmo: altera significativamente il metabolismo dell’amiodarone (incremento dell’AUC del 50% e del picco plasmatico dell’84%) in quanto inibisce completamente la formazione di N-DEA (N-desetilamiodarone) per inibizione del CYP3A4 a livello degli enterociti (Libersa et al., 2000). L’interazione farmacocinetica deve essere considerata potenzialmente importante poichè il metabolita attivo dell’amiodarone presenta attività antiaritmiche di tipo III (blcco dei canali di potassio) e I (blocco dei canali del sodio). L’associazione è controindicata.

Teofillina: in associazione con amiodarone è possibile un aumento dei livelli sierici della teofillina fino al 100% con conseguente incremento della sua tossicità (inibizione farmacometabolica del CYP3A4 e 1A2). Il tempo di latenza per l’interazione farmacocinetica è di circa 16 ore. In caso di associazione, dimezzare la dose di teofillina e monitorarne i livelli plasmatici (Hirsch et al., 1993).

Trazodone (substrato del CYP3A4): in associazione ad amiodarone è stato riportato prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta.

Test di funzionalità tiroidea: l’amiodarone, per la presenza di iodio nella molecola, ne può alterare i risultati.

Warfarin (substrato di CYP2C9 e 1A2), acenocumarolo: l’amiodarone aumenta la concentrazione ematica di warfarin per inibizione farmacometabolica del CYP2C9 (warfarin-S) e del CYP1A2 (warfarin-R) (l’enantiomero S presenta attività anticoagulante 5-6 volte maggiore dell’enantiomero R) (O’Reilly et al., 1987). Il tempo di latenza stimato per l’interazione farmacocinetica è di 3-21 giorni. Il tempo di protrombina può aumentare dell’80-100%. In caso di co-somministrazione monitorare il tempo di protrombina (indice INR) e ridurre il dosaggio dell’anticoagulante del 50%. E’ stata osservata inoltre inibizione, da parte dell’amiodarone, della sintesi dei fattori della coagulazione per inibizione del CYP3A4 (Fondevila et al., 1988).