amiodarone

Cordarone, Amiodar e altri

Farmacologia - Come agisce amiodarone?

L’amiodarone (nome chimico: 2-butilbenzofuran-3-il-4-(2-dietilaminoetossi)-3,5-di-iodofenil chetone; INN: amiodarone) è un farmaco ad azione antiaritmica e antianginosa. Chimicamente è un derivato benzofuranico, leggermente solubile in acqua, solubile in alcol, molto solubile in cloroformio.
E’ un analogo strutturale dell’ormone tiroideo T3 e alcuni dei suoi effetti cardiovascolari e elettrofisiologici presentano caratteristiche simili all’ipotiroidismo; questi effetti potrebbero essere attribuibili all’interazione con il recettore per gli ormoni tiroidei (Drvota et al., 1995). Infatti mentre altri farmaci antiaritmici quali disopiramide, lignocaina, propafenone, metoprololo, dl-sotalolo, verapamil influenzano il legame di T3 con il proprio recettore, l’amiodarone si comporta da antagonista non competitivo a basse concentrazioni (0,25-2 micromoli) e da antagonista competitivo a concentrazioni più elevate (2-8 micromoli). Fra tutti i farmaci sopra elencati solo l’amiodarone ha mostrato affinità per il sottotipo recettoriale beta1 del recettore per gli ormoni tiroidei (il sottotipo recettoriale beta1 è quello più rappresentato a livello cardiaco) (Drvota et al., 1995).

L’amiodarone appartiene alla classe III (secondo la classificazione di Vaughan Williams) degli antiaritmici: rallenta la ripolarizzazione, prolunga il potenziale d’azione e il periodo refrattario effettivo (questi effetti sono dovuti principalmente ad un rallentamento della corrente del potassio e l’allungamento non è correlato alla frequenza cardiaca). L’aumento del periodo refrattario è del 17-34% a livello di atrio, del 18-25% a livello del nodo A-V, del 9-23% a livello delle fibre di Purkinje e ventricoli (Gill et al., 1992). L’amiodarone riduce l’automatismo sinusale, che provoca bradicardia non responsiva ad atropina; riduce la conduzione seno atriale, atriale e nodale con un effetto tanto maggiore quanto maggiore è il ritmo cardiaco – il farmaco non modifica la conduzione intraventricolare; determina inibizione alfa e beta adrenergica non competitiva.

L’amiodarone possiede alcune caratteristiche tipiche degli antiaritmici di classe I: blocca i canali del sodio in forma non attiva (recupero rapido del blocco) e presenta effetto stabilizzante di membrana, anche se tali effetti sono poco evidenti dopo la prima dose somministrata (Gill et al., 1992).

L’amiodarone induce modificazioni del tracciato elettrocardiografico con alterazione dell’onda T (dovuta al prolungamento della ripolarizzazione); prolungamento del tracciato PR (15%) e QT (13%) (terapia cronica); comparsa dell’onda U. Questi segni sono reperti dovuti all’attività farmacologica, non a tossicità.

L’amiodarone possiede anche proprietà anti-ischemiche: riduce la frequenza cardiaca e le resistenze periferiche con conseguente diminuzione del consumo di ossigeno; potenzia il flusso coronarico per azione diretta sulla muscolatura liscia delle arterie coronariche; mantiene la gittata cardiaca per riduzione della pressione a livello dell’aorta e delle resistenze periferiche.

L’amiodarone determina la risoluzione della tachiaritmia ventricolare in 2 ore (20-33% dei pazienti); della tachicardia ventricolare in 20 minuti (42% dei pazienti).

Il controllo dell’aritmia aumenta all’aumentare del tempo di trattamento (circa 40% dei pazienti dopo 10 giorni; circa il 50% dopo 1 mese; circa il 70% dopo 3-6 mesi) (Gill et al., 1992).

L’amiodarone è efficace nel trattamento della tachiaritmia atriale (30-45% dei pazienti) e della tachiaritmia parossistica atriale (71% dei pazienti). Riduce la tachicardia ventricolare in caso di sindrome di Wolff-parkinson-White; blocca il rientro dell’impulso; sopprime la tachicardia ventricolare e sopraventricolare in caso di coronaropatia ipertrofica dilatativa.

Dopo somministrazione ev., l’amiodarone presenta effetto massimo in 30 minuti; l’attività dura per circa 1-3 ore. Alla sospensione del trattamento (dopo raggiungimento dello steady state), l’effetto antiaritmico si manifesta ancora per 10 giorni - 1 mese (per accumulo tissutale del farmaco).

In caso di flutter e fibrillazione atriale, extrasistoli atriali, l’amiodarone possiede maggiore efficacia rispetto alla chinidina. Possiede efficacia simile a flecainide nella prevenzione della fibrillazione atriale ricorrente. E’ risultato superiore rispetto a farmaci “convenzionali”, quali chinidina e procainamide, per il trattamento delle aritmie ventricolari gravi (The Cascsde Investigators, 1993).

Nel trattamento delle extrasistoli ventricolari, l’amiodarone ha evidenziato un’efficacia maggiore del propanololo.

Nel trattamento di foci ectopici ventricolari, l’amiodarone ha manifestato un’efficacia maggiore di encainide (90% vs 80%), flecainide (90% vs 79%) e propafenone (90% vs 74%) (Gill et al., 1992); un’efficacia simile a sotalolo.

In caso di infarto miocardico, l’amiodarone riduce la frequenza e la complessità dell’aritmia ventricolare (inibisce le contrazioni premature, i rientri, la tachicardia ventricolare, i foci ectopici). Non riduce in modo statisticamente significativo la mortalità globale e quella improvvisa, ma neppure la aumenta: rappresenta pertanto il farmaco di scelta in caso di extrasistolia ventricolare sintomatica e di tachiaritmie sopraventricolari (Farrè et al., 1999).

Nello studio BASIS (Basal Antiarrhythmic Study of Infarct Survival) condotto su pazienti con infarto miocardico recente e aritmia ventricolare persistente asintomatica, la mortalità ad un anno è risultata minore nel gruppo di pazienti trattati con amiodarone rispetto al gruppo controllo (5% vs 13%), ma la differenza percentuale ha raggiunto significatività statistica (1,5% vs 8,5%) solo nel sottogruppo di pazienti con funzione ventricolare sinistra maggiore del 40% (funzione ventricolare sinistra conservata) (Burkart et al., 1990).

Analoghi risultati sono stati ottenuti con lo studio Polish University Hospitals Study che aveva arruolato pazienti con recente infarto miocardico e controindicazione all’assunzione di beta-bloccanti, nel quale la mortalità generale è stata sovrapponibile fra gruppo di pazienti trattati con amiodarone e gruppo controllo, la mortalità cardiaca è risultata minore nel gruppo trattato con il farmaco (6,2 vs 10,7%), ma con rilevanza statistica solo nella frazione di pazienti in cui la funzione ventricolare sinistra era maggiore del 40% (Ceremuzynski et al., 1992).

Nello studio SSSD (Spanish Study on Sudden Death), l’amiodarone (200 mg/die) è stato confrontato con metoprololo (100-200 mg/die) in caso di pazienti con infarto miocardico pregresso, aritmie ventricolari frequenti e/o complesse e funzione ventricolare sinistra compresa fra il 20 e il 45%. Ad un anno la mortalità è stata pari a 3% vs 1,3% vs 6,5%, rispettivamente nel gruppo controllo, gruppo trattato con amiodarone e con metoprololo (Navarro-Lopez et al., 1993).

In caso di pazienti con infarto miocardico pregresso e battiti ectopici ventricolari ripetuti e frequenti (studio CAMIAT, Canadian amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial), la somministrazione di amiodarone non ha modificato il rischio di mortalità globale rispetto al gruppo di controllo (5,2 vs 6,2%), ma ha ridotto la mortalità improvvisa (2,3 vs 3,7% p=0,06) (Cairns et al., 1997).

La tendenza dell’amiodarone a ridurre il rischio di morte improvvisa, ma non quello di morte globale, è stato confermato anche in un altro studio (EMIAT, European Myocardial Infarction amiodarone Trial), condotto con pazienti infartuati e con funzionalità ventricolare sinistra non superiore al 40% (Julian et al., 1997). In questo studio (dose fissa di amiodarone pari a 200 mg/die) i pazienti che avevano beneficiato maggiormente dell’impiego di amiodarone erano quelli con tachicardia a riposo contemporaneamente trattati con betabloccanti e quelli con depressa variabilità della frequenza cardiaca.

In pazienti con insufficienza cardiaca grave (funzionalità ventricolare sinistra non superiore al 35%) in assenza di aritmie ventricolari sintomatiche, il trattamento con l’antiaritmico è stato valutato rispettivamente alla terapia convenzionale dello scompenso cardiaco (studio GESICA, Group for the Study of Survival in Heart Failure in Argentina). Nessun paziente dei due gruppi assumeva beta-bloccanti. L’amiodarone ha ridotto l’incidenza di mortalità globale ad un anno (40,4% vs 28,3% p=0,024), ma non ha modificato né il rischio di morte improvvisa né la progressione dello scompenso cardiaco; ha migliorato la sopravvivenza in pazienti con frequenza cardiaca, a riposo, maggiore o uguale a 90 battiti al minuto (Doval et al., 1994).

Questi risultati non hanno trovato riscontro nel trial condotto con pazienti con anamnesi di scompenso cardiaco, contrazioni ventricolari premature in numero non inferiore a 10 per ora (aritmia ventricolare asintomatica) e funzionalità ventricolare sinistra minore o uguale al 40% (studio STAT-CHF, Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure): sia la mortalità globale (39% vs 42%) sia la mortalità improvvisa (15% vs 19%) non sono diminuite in modo significativo in seguito al trattamento con amiodarone rispetto al gruppo controllo (Singh et al., 1995).

E’ possibile che i diversi risultati ottenuti con gli studi GESICA e STAT-CHF siano imputabili al fatto che mentre nel primo trial clinico solo un terzo dei pazienti presentava una cardiopatia di tipo ischemico, nel secondo la frazione arrivava ai due terzi. Infatti, considerando solo il sottogruppo con cardiopatia non ischemica, la sopravvivenza migliorava nel gruppo trattato con l’antiaritmico rispetto ai controlli (studio STAT- CHF). Inoltre nel gruppo in terapia con amiodarone diminuiva la frequenza cardiaca, il numero di contrazioni ventricolari premature, la frazione di eiezione ventricolare sinistra a 6 mesi (incremento dell’8,8 vs 3,3%, amiodarone e placebo) (efficacia del farmaco nel convertire la fibrillazione atriale a ritmo sinusale e nel controllare la risposta ventricolare) (Deedwania et al., 1998).

L’Amiodarone Trials Meta-Analisys ha preso in esame 13 studi randomizzati per un totale di 6500 pazienti, ed ha evidenziato come il farmaco, adottando un analisi classica “fixed-effects”, fosse in grado di ridurre in modo significativo la mortalità globale (13%, p=0,03). Quando tuttavia gli stessi dati erano rivisti con un approccio analitico “random-effects”, pur risultando la mortalità globale ridotta del 15%, non si raggiungeva la significatività statistica (p=0,081), a differenza della morte improvvisa che veniva ridotta del 29% (p=0,0003) (Lancet, 1997).

In un’altra meta-analisi la riduzione della mortalità globale nei pazienti trattati con amiodarone è risultata invece pari al 19% (p<0,01) (Sim et al., 1997).

L’associazione con il beta-bloccante carvedilolo, in caso di scompenso cardiaco grave (pazienti candidati a trapianto del miocardio), è risultata efficace nel ridurre la frequenza cardiaca (dovuta all’effetto cronotropo negativo di entrambi i farmaci), nel sopprimere la comparsa di foci ectopici ventricolari, nell’aumentare la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro, nello stabilizzare il ritmo sinusale e nel migliorare notevolmente la classe NYHA (Nagele et al., 2000). Rispetto ai controlli, la terapia combinata è stata associata ad una prognosi più favorevole e alla riduzione della richiesta di trapianto cardiaco; è risultata minore anche la percentuale di morti improvvise. La morte improvvisa, durante terapia con amiodarone e carvedilolo, potrebbe essere dovuta ad una soppressione inefficace degli effetti proaritmici (accentuati da bradicardia e cicli lunghi-brevi alternati).

L’amiodarone è stato impiegato come trattamento profilattico per ridurre il rischio di fibrillazione atriale associata a intervento di bypass aortocoronarico (CABG). Sebbene sia emerso un effetto favorevole del farmaco, i risultati ottenuti non hanno raggiunto significatività statistica (Redle et al., 1999).

L’amiodarone è risultato efficace nel prolungare la sopravvivenza in caso di arresto cardiaco all’esterno di strutture ospedaliere. Somministrato a pazienti refrattari alla rianimazione, tentata per 3 o più volte con un defibrillatore portatile (arresto cardiaco da fibrillazione ventricolare che non risponde allo shock elettrico), l’amiodarone ha migliorato del 30% le possibilità di rianimazione (vs placebo) (Arrest - amiodarone in out-of-hospital resuscitation of refractory sustained ventricular tachyarrhythmias, 1999).

In caso di pazienti anziani (età media: 62 anni) con fibrillazione ventricolare ricorrente e prolungata, non associata a infarto miocardico con onda Q, l’amiodarone ha migliorato il grado si sopravvivenza (definita come mortalità cardiaca, rapporto sincope/shock indotto da ICD – implantable cardioverter defibrillator -, rianimazione da arresto cardiaco) rispetto al trattamento convenzionale (antiaritmici di classe I) (p=0,007) a scapito di una più elevata incidenza di effetti collaterali, inclusa tossicità polmonare (10%) (The CASCADE Investigators, 1993). A 6 anni, solo il 41% dei pazienti trattati con amiodarone non aveva sperimentato aritmie gravi o non era andato incontro a morte per problemi cardiaci.

Nei pazienti anziani con età uguale o superiore a 65 anni, con fibrillazione atriale e precedente infarto, il trattamento con amiodarone ha determinato un aumento del rischio di bradiaritmia con conseguente necessità di pacemaker permanente. In uno studio di coorte che ha considerato circa 2300 pazienti, l’amiodarone è risultato associato (OR di 2.14, IC 95% 1.30-3.54) ad un rischio aumentato di impianto di pacemaker, con differenze legate al sesso dei pazienti, in quanto il rischio è risultato maggiore nelle donne rispetto agli uomini (Essebag et al., 2003).

L’amiodarone è stato confrontato anche con ICD, metoprololo e propafenone in caso di arresto cardiaco improvviso non associato a infarto miocardico (Studio CASH). L’intervento con ICD ha diminuito l’incidenza di mortalità cardiaca improvvisa rispetto al trattamento farmacologico, mentre la percentuale di mortalità totale è risultata sovrapponibile per ICD, amiodarone e metoprololo. Nel gruppo di pazienti trattati con propafenone, sia l’arresto cardiaco che la mortalità totale sono stati più elevati rispetto al gruppo trattato con ICD (Siebels et al., 1993).