Ziprasidone

Ziprasidone, Zeldox

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Ziprasidone?

Le informazioni disponibili sulle interazioni farmacologiche dello ziprasidone derivano da studi in volontari sani e in pazienti adulti: non sono stati condotti studi di interazione nei pazienti pediatrici trattati con ziprasidone ed altri farmaci (Carnahan et al., 2001; Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014; Mandrioli et al., 2015).

Interazioni farmacodinamiche

Farmaci agonisti della dopamina (es. levodopa): come altri antipsicotici, ziprasidone può antagonizzare l’effetto di levodopa e altri agonisti della dopamina.

Farmaci antipertensivi adrenergici: a causa dell’antagonismo alfa1-adrenergico, ziprasidone può potenziare gli effetti di alcuni anti-ipertensivi.

Farmaci e sostanze d’abuso ad azione centrale (alcool, ansiolitici, ipnotici, oppiacei, etc.): sulla base degli effetti primari degli antipsicotici sul sistema nervoso centrale, la combinazione di ziprasidone con farmaci e sostanze d’abuso ad azione centrale richiede cautela.

Litio e farmaci serotoninergici: sono stati segnalati casi isolati di sindrome serotoninergica (segni e sintomi includono confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea) associati dal punto di vista temporale all'uso terapeutico di ziprasidone in combinazione con medicinali serotoninergici e con litio. Le schede tecniche inoltre sottolineano che ziprasidone e litio sono associati ad alterazioni della conduzione cardiaca e pertanto la loro co-somministrazione può costituire un rischio di interazioni farmacodinamiche, incluse le aritmie. Sono riportati casi di intossicazione da litio quando co-somministrato con ziprasidone intramuscolo, probabilmente causata dal rapido aumento delle concentrazioni ematiche dell’antipsicotico che poi interferisce nell’escrezione renale del litio; la co-somministrazione di ziprasidone orale (20 mg, due volte al giorno) e litio (450 mg, due volte al giorno per 7 giorni) non ha però causato alterazioni della farmacocinetica del litio nel paziente adulto.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT: non sono stati condotti studi d’interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra ziprasidone e farmaci che prolungano l'intervallo QTc ma esiste il rischio di un effetto additivo con aumento del rischio di aritmie (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014).

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi d’interazione in vitrosuggeriscono una scarsa capacità per ziprasidone di inibire il metabolismo di substrati degli enzimi citocromiali CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Gli studi clinici in volontari confermano i deboli effetti inibitori di ziprasidone sul metabolismo di substrati del CYP2D6 e CYP3A4.
Inoltre l’eliminazione di ziprasidone è risultata dipendere solo in parte da processi di ossidazione mediati dal CYP3A4, e probabilmente CYP1A2. Probabilmente l’aldeide ossidasi (l’enzima maggiormente implicato nel metabolismo di ziprasidone) sopperisce, almeno in parte, a variazioni dell’attività metabolica degli enzimi ossidativi implicati nel metabolismo di ziprasidone. Questo e il fatto che l’attività riduttiva dell’aldeide ossidasi non sembra essere alterata dalla contemporanea somministrazione di farmaci o xenobiotici (non sono stati identificati inibitori e/o induttori di particolare rilevanza clinica) suggerisce che ziprasidone è caratterizzato da un ridotto rischio di interazioni metaboliche (Obach and Walsky, 2005).

Armodafinil: l’armodafinil (250 mg/die, moderato induttore di CYP3A4) non ha modificato l’esposizione a ziprasidone (20 mg) nel soggetto adulto sano (Darwish, 2014). Inoltre non sono state evidenziate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra fumatori e non fumatori, suggerendo che i moderati induttori di CYP1A2 presenti nel fumo di tabacco (idrocarburi policiclici aromatici) influenzano significativamente la clearance metabolica di ziprasidone.

Carbamazepina: la carbamazepina (200 mg/2 volte die per 25 giorni) - un potente induttore di CYP3A4 e di CYP1A2 (oltre che di CYP2C9) - ha causato una modesta riduzione (circa il 35%) dell'esposizione allo ziprasidone (20 mg/2 volte die) nel volontario sano. Rimane da verificare se l’induzione enzimatica assume maggior rilevanza clinica nella pratica clinica, con dosaggi giornalieri di carbamazepina più elevati di quelli utilizzati nei volontari sani.

Destrometorfano, etinilestradiolo, progesterone: la co-somministrazione con destrometorfano non ha evidenziato una marcata inibizione del CYP2D6 in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche inferiori del 50% a quelle ottenute con la somministrazione di ziprasidone (40 mg/2 volte die); la somministrazione di ziprasidone (20 mg/2 volte die) non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica dei componenti degli estrogeni (etinilestradiolo, un substrato del CYP3A4) o del progesterone (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014).

Cimetidina: la cimetidina (800 mg/die per due giorni) - debole inibitore di CYP3A4 e di CYP1A2 (oltre che di CYP2C19 e CYP2D6) - non ha causato modificazioni clinicamente rilevanti del profilo farmacocinetico dello ziprasidone (40 mg, singola dose).

Ketoconazolo: il ketoconazolo (400 mg/die) - un potente inibitore di CYP3A4 - ha causato un moderato aumento dell’esposizione a ziprasidone (35-40%) e al principale metabolita S-metil-diidroziprasidone (55%, anch’esso substrato di CYP3A4); l’effetto non è stato accompagnato da un ulteriore prolungamento dell'intervallo QTc.

Farmaci inibitori o induttori della glicoproteina P: studi in vitro indicano che ziprasidone è un substrato della glicoproteina-P (nota anche come proteina di resistenza multifarmaco 1 o ATP-binding cassette sotto-famiglia B membro 1). La rilevanza nel contesto del profilo di interazionein vivo è incerta. Pertanto si raccomanda di prestare cautela nella co-somministrazione di ziprasidone con inibitori o induttori della glicoproteina-P che, come nel caso di altri antipsicotici substrato di questo trasportatore di efflusso, potrebbero modificare l’esposizione allo ziprasidone (aumentandola o riducendola, rispettivamente).