Ziprasidone

Ziprasidone, Zeldox

Ziprasidone è un antipsicotico "atipico" appartenente alla classe delle benzotiazolil-piperazine, disponibile sia in formulazione per uso orale (prodotto originatore e versioni generiche) che in formulazione iniettabile intramuscolo. La formulazione orale, il sale cloridrato monoidrato, è indicata per il trattamento della schizofrenia negli adulti e degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare negli adulti, bambini ed adolescenti. La dose raccomandata di ziprasidone negli adulti è di 40 mg/2 volte al giorno, da assumere con i pasti; nella terapia di mantenimento è raccomandata la dose minima efficace (20 mg/2 volte die, in molti casi). Nei pazienti pediatrici è suggerita una prima somministrazione di ziprasidone di 20 mg, seguita da due somministrazioni giornaliere fino a un regime posologico target di 60-80 mg/die nei pazienti con peso corporeo < 45 kg, e 120-160 mg/die nei pazienti con peso =/> 45 kg, da assumere con i pasti. La soluzione iniettabile di ziprasidone, il sale mesilato triidrato, è indicata per il controllo rapido dell'agitazione acuta in pazienti schizofrenici adulti quando la terapia orale non è adeguata; la dose raccomandata è di 10-40 mg, per un trattamento della durata massima di 3 giorni consecutivi.

Non è richiesto un aggiustamento della dose orale di ziprasidone nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale; sono consigliate dosi più basse nei pazienti con insufficienza epatica per un possibile incremento dell’esposizione sistemica allo ziprasidone e/o ai suoi metaboliti. E’ sconsigliata la somministrazione per via intramuscolare in tutte queste popolazioni di pazienti in quanto la limitata esperienza clinica non è in grado di fornire raccomandazioni sulla posologia da utilizzare.

Ziprasidone non è raccomandato nel trattamento di psicosi in pazienti anziani con demenza (aumento del rischio di eventi cerebrovascolari e di mortalità improvvisa). Non è raccomandato in gravidanza e durante l’allattamento; nel caso, devono essere attentamente soppesati i benefici alla madre e i potenziali rischi per il feto.

In caso di somministrazione accidentale di dosi eccessive di ziprasidone i sintomi possono includere sonnolenza, tremore, ansia, sintomi extrapiramidali e prolungamento dell’intervallo QT. Poiché l’esperienza di sovradosaggio è limitata, il trattamento deve essere di tipo sintomatico, finalizzato al mantenimento delle funzioni vitali (pressione arteriosa, ritmo cardiaco, funzionalità respiratoria, trattamento sintomi neurologici). Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente ed includere il monitoraggio elettrocardiografico. Non e disponibile un antidoto specifico. Ziprasidone non è dializzabile.

Ziprasidone è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo. Prodotto originatore e farmaci generici per uso orale contengono lattosio, e non devono essere somministrati a pazienti affetti da problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Ziprasidone è controindicato anche nel caso di prolungamento accertato dell’intervallo QT, sindrome congenita del QT lungo, recente infarto acuto del miocardio, scompenso cardiaco o disfunzioni elettrolitiche.

Condizioni che richiedono particolare cautela nella somministrazione di ziprasidone comprendono anamnesi di convulsioni, iperglicemia/diabete, sindrome neurolettica maligna, discinesia tardiva o fattori di rischio per diabete o per aumento della temperatura corporea; la comparsa di sintomi correlabili all’una o all’altra condizione richiede la sospensione dell’antipsicotico.

Come per altri antipsicotici, l’uso terapeutico di ziprasidone non è scevro da effetti collaterali. Negli studi con ziprasidone orale, i più comuni effetti collaterali sono stati a carico del sistema nervoso centrale, in particolare acatisia (impossibilitò a stare fermi anche per pochissimo tempo), sedazione disturbi extrapiramidali e capogiri. Negli studi con ziprasidone parenterale, gli effetti collaterali più frequenti hanno incluso dolore nel sito di iniezione e, con possibile relazione alla dose somministrata, emicrania, nausea e sonnolenza. La somministrazione a lungo termine è associata ad aumento dei livelli di prolattina, con rare manifestazioni cliniche (es. ginecomastia e ingrossamento del seno). Gli eventi avversi di tipo metabolico come l'aumento di peso e le alterazioni del quadro lipidico, pur presenti, sono stati meno frequenti che con altri antipsicotici atipici. La frequenza, tipologia e gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici è stata generalmente simile a quella osservata nei soggetti adulti affetti da disturbo bipolare o schizofrenia in trattamento con ziprasidone orale.

Ziprasidone causa un prolungamento dell'intervallo QT dose-correlato. Nella fase post-marketing, sono stati riportati alcuni episodi di "torsioni di punta". Come per altri antipsicotici, il trattamento con ziprasidone è stato associato ad un aumento dei casi di morte cardiaca improvvisa, ragione per cui prima di iniziare il trattamento è necessario valutare attentamente il profilo di rischio cardiaco del paziente ed effettuare un controllo ECG.

Recentemente, la FDA ha emanato una nota di allerta sul rischio di una rara, ma grave reazione cutanea conosciuta come “reazione con eosinofilia e sintomi sistemici” associata all’uso di ziprasidone; questa reazione può progredire fino ad interessare anche altre parti del corpo provocando febbre, ingrossamento dei linfonodi, e infiammazione di organi come fegato, reni, polmoni, cuore o pancreas e, infine, portare alla morte.

Dopo somministrazione orale di dosi multiple, le massime concentrazioni plasmatiche di ziprasidone si raggiungono entro 6-8 ore. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale, in particolare se ipercalorico e indipendentemente dal contenuto di grassi, aumenta la biodisponibilità orale dello ziprasidone e ne riduce la variabilità interindividuale. Dopo somministrazione intramuscolare, le concentrazioni di picco di ziprasidone vengono raggiunte entro 30-60 minuti e la biodisponibilità sistemica è praticamente completa. L'esposizione a ziprasidone è lineare nell’intervallo terapeutico raccomandato per via orale. L’emivita di eliminazione approssima le 7 ore (intervallo compreso tra 2,9 e 18 ore) e lo stato stazionario è raggiunto entro 3 giorni di assunzione di dosi terapeutiche per due volte al giorno.

Ziprasidone è un composto altamente lipofilo (LogP = 3,8) e si distribuisce estensivamente nei tessuti con un volume di distribuzione di 1,1-1,5 L/kg; è legato per circa il 99% alle proteine plasmatiche. Il farmaco è eliminato tramite metabolizzazione, principalmente riduttiva, catalizzata dall'aldeide ossidasi (con successiva S-metilazione), e in misura minore ossidativa, mediata da isoenzimi del citocromo P450 (prevalentemente CYP3A4). Il 20% circa di una dose orale di ziprasidone viene escreto con le urine e il 66% con le feci, prevalentemente in forma di metaboliti. Tra i vari metaboliti, S-metil-diidroziprasidone raggiunge concentrazioni ematiche di steady-state compatibili con l’attività in vitro sui recettori della dopamina D2 e della serotonina 5-HT2A dopo somministrazione orale ziprasidone, suggerendo un suo possibile contributo negli effetti farmacologici in vivodel farmaco.

Considerando che l’attività riduttiva dell’aldeide ossidasi non viene apprezzabilmente alterata dalla contemporanea somministrazione di farmaci e xenobiotici esistono scarse probabilità di interazioni tra ziprasidone ed inibitori/substrati di questo isoenzima. Anche la co-somministrazione con potenti inibitori o induttori di CYP3A4 si associa a moderate variazioni dell’esposizione a ziprasidone, caratterizzando questo antipsicotico per un ridotto rischio di interazioni metaboliche nel soggetto adulto sano. Tuttavia questo non preclude potenziali interazioni farmacodinamiche e, come avviene per altri antipsicotici, si deve porre attenzione alla co-somministrazione di ziprasidone con farmaci e sostanze d’abuso ad azione centrale e con farmaci che prolungano l’intervallo QT.