Ziprasidone

Ziprasidone, Zeldox

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Ziprasidone?

Dopo somministrazione orale, l’esposizione sistemica allo ziprasidone aumenta quando il farmaco viene assunto a stomaco pieno (incremento del 48%, 87% e 101% rispettivamente con dosi di 20, 40 e 80 mg). Conseguentemente, è consigliato di assumere il farmaco immediatamente dopo un pasto con un contenuto calorico di almeno 500 kcal, indipendentemente dal contenuto in grassi (Citrome, 2009).

L’assorbimento orale dello ziprasidone dipende anche dal tempo di assunzione rispetto al pasto; è minore se ziprasidone viene assunto 2 ore dopo, rispetto a una somministrazione del farmaco immediatamente dopo il pasto.

Nelle condizioni ottimali, le massime concentrazioni plasmatiche si raggiungono in genere entro 6-8 ore dalla somministrazione.

L’assorbimento intramuscolare è più veloce, e i livelli plasmatici di picco del farmaco immodificato sono raggiunti entro 30-60 minuti; a differenza della somministrazione orale, quella intramuscolare non è soggetta al metabolismo epatico di primo passaggio e conseguentemente la biodisponibilità di ziprasidone è approssimativamente completa (Caley, Cooper 2002; Preskorn, 2005).

Ziprasidone presenta un profilo cinetico lineare quando somministrato per via orale col cibo nell’intervallo terapeutico.

L’emivita di eliminazione media è compresa tra le 6 e le 10 ore, con valori individuali compresi tra le 3 e le 18 ore nel soggetto adulto sano e nel paziente schizofrenico, giustificando la necessità di una doppia somministrazione giornaliera. La condizione di steady-state (stato stazionario) è raggiunta entro 1-3 giorni di assunzione di dosi terapeutiche per due volte al giorno (Caley, Cooper 2002; Preskorn, 2005).

Dopo l’assorbimento, ziprasidone si lega per oltre il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente albumina e alfa1-glicoproteina acida. Studi in vitro hanno suggerito che tale percentuale di legame non è significativamente modificata da warfarin e propranololo, e che ziprasidone non altera il legame alle proteine plasmatiche di questi farmaci caratterizzati da un elevato legame sieroproteico.

Ziprasidone è estesamente distribuito nei tessuti, con un volume apparente di distribuzione di 1,1-1,5 L/kg dopo una singola iniezione intramuscolare.

Come la maggior parte dei “nuovi” antipsicotici (Caccia, 2000; 2013), ziprasidone è eliminato dopo estensiva metabolizzazione, in parte attraverso un processo di riduzione catalizzato dalla aldeide ossidasi e successiva S-metilazione, e in parte attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP)3A4, con il contributo di CYP1A2. I metaboliti principali sono S-metil-diidroziprasidone e benzisotiazol-piperazina (BITP) sulfossido, BITP sulfone e ziprasidone sulfossido. Per l’elevato metabolismo pre-sistemico (30-40% della dose somministrata), ziprasidone immodificato rappresenta circa il 44% della concentrazione sierica totale correlata al farmaco somministrato per via orale nel soggetto adulto sano. Al contrario, la formulazione iniettabile di ziprasidone raggiunge il circolo sistemico prima di passare attraverso il fegato e, conseguentemente, il rapporto metaboliti/farmaco precursore è inferiore a quello dopo somministrazione orale di ziprasidone (Preskorn, 2005).

Dopo somministrazione ripetuta per via orale di ziprasidone, il metabolita S-metil-diidroziprasidone raggiunge concentrazioni ematiche di steady-state compatibili con l’attività in vitro sui recettori D2 and 5-HT_2A (Preskorn, 2005) suggerendo un suo possibile contributo negli effetti farmacologici in vivo del farmaco precursore (il rapporto metabolita/farmaco è di circa 0,95). S-Metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido presentano proprietà farmacologiche che portano ad ipotizzare un loro contributo nel prolungamento dell’intervallo QTc causata dalla somministrazione di ziprasidone (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014). Altri metaboliti non sembrano giocare un ruolo significativo negli effetti farmacologici dello ziprasidone, anche se BITP - un metabolita comune ad altri antipsicotici - tende a concentrarsi a livello del sistema nervoso centrale aumentando le concentrazioni di acetilcolina (Caccia, 2013).
S-Metil-diidroziprasidone è poi eliminato principalmente nelle feci attraverso l’escrezione biliare, e in minima parte ulteriormente metabolizzato dal sistema ossidativo mediato da CYP3A4; BITP viene prevalentemente ossidato dal metabolismo ossidativo CYP3A4-dipendente e ziprasidone sulfossido viene eliminato attraverso l’escrezione renale, e in misura minore da CYP3A4. Nel totale, circa il 20% della dose orale di ziprasidone viene escreto nelle urine e circa il 66% viene eliminato nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti. Solo un esiguo quantitativo viene escreto nelle urine (< 1%) o nelle feci (< 4%) nella forma immodificata (Preskorn, 2005).

Pazienti pediatrici
Nei pazienti pediatrici (età 7-16 anni) affetti da disturbi di tic (sindrome di Tourette, tic cronici) la farmacocinetica di ziprasidone si è rivelata lineare ed essenzialmente simile a quella rilevata nei pazienti adulti, dopo singola somministrazione per via orale (60 kg, 20 mg; 31–60 kg, 10 mg; 16–30 kg, 5 mg) (Caccia, 2013).

Pazienti adulti: età, sesso, razza
Nella popolazione adulta non è stato evidenziato alcun effetto correlabile all’età o al sesso del paziente in studi specifici e in analisi farmacocinetiche di popolazione (Caley, Cooper 2002; Preskorn, 2005). Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha anche indicato che non esistono significative differenze farmacocinetiche correlate alla razza.

Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale non sono stati evidenziati effetti clinicamente rilevanti sul profilo farmacocinetico di ziprasidone orale. L’esposizione nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 30-60 ml/min), moderata (clearance della creatinina 10-29 ml/min) e grave (tale da richiedere l’emodialisi) è stata infatti pari rispettivamente al 146%, all’87% e al 75% di quella rilevata in volontari sani (clearance della creatinina > 70 ml/min) dopo somministrazione di ziprasidone 20 mg/2 volte al giorno per otto giorni. Non è noto l’effetto della compromissione renale sull’esposizione ai metaboliti principali di ziprasidone.

Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata causata da cirrosi (Punteggio Child-Pugh A o B), è stato osservato un aumento del 20% e 30%, rispettivamente, dell’esposizione a ziprasidone e un prolungamento di circa 2 ore dell’emivita rispetto a quanto osservato in volontari sani dopo somministrazione ripetuta per via orale (20 mg/2 volte die per 5 giorni). Anche in questo caso, non si conosce l’effetto della compromissione epatica sull’esposizione ai metaboliti del farmaco.