Vortioxetina

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Farmacologia - Come agisce Vortioxetina?

La vortioxetina è un farmaco antidepressivo. E’ stato approvato per il trattamento della depressione maggiore (disturbo depressivo maggiore o MDD) nei pazienti adulti nel 2013 negli USA ed è disponibile in Italia da maggio 2016.

La depressione maggiore è un disturbo dell’umore, inserito dal 1980 nel manuale statistico e diagnostico dei disturbi mentali (DSM), arrivato oggi alla sua quinta edizione (DSM-V). La depressione maggiore è caratterizzata dalla persistenza di sintomi negativi quali tristezza, perdita di interesse verso le normali attività quotidiane, pessimismo, insonnia, inappetenza fino all’ideazione suicidaria e al suicidio nelle forme più gravi.

Farmacodinamica della vortioxetina
La vortioxetina agisce a livello centrale sui cercuiti neuronali che utilizzano come neurotrasmettitore la serotonina. Il suo meccanismo d’azione è stato definito “multimodale” perché, da un lato la vortioxetina inibisce il sistema di trasporto della serotonina, favorendo la disponibilità della molecola a livello delle sinapsi, dall’altro si comporta differentemente sui diversi tipi recettori della serotonina: agonista completo sul recettore 5-HT1A, agonista parziale sul recettore 5-HT1B e antagonista sui recettori 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D.

Questa modularietà d’azione della vortioxetina è alla base dei suoi effetti farmacologici e della sua tollerabilità. L’attività agonista sul recettore 5-HT1A è associata ad un effetto ansiolitico e antidepressivo, ma può causare nausea e vertigini, mentre quella sui recettori 5-HT1B/D e 5-HT2C è associato ad un basso aumento del peso corporeo. L’antagonismo sul recettore 5-HT2A può comportare benefici sul mantenimento del sonno, mentre sul recettore 5-HT7 ha effetti sul ritmo circadiano e sul sonno. Infine l’antagonismo sul recettore 5-HT3 è associato ad una bassa incidenza di effetti gastrointestinale, inclusa la nausea (Schatzberg et al., 2014).

L’azione modulare sulle diverse classi dei recettori serotoninergici avvicina la vortioxetina agli antipsicotici atipici: ad esempio sia la vortioxetina che l’aripiprazolo sono potenti agonisti del recettore 5-HT1A e antagonisti del recettore 5-HT7 (Mnie-Filali et al., 2011).

A differenza degli inibitori selettive della ricaptazione della serotonina (SSRI), la vortioxetina blocca il sistema di autoregolazione della serotonina (inibizione dei recettori 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT7) (Sowa-Kucma et al., 2017; Sanchez et al., 2015; Chen et al., 2013).

In studi sugli animali, la vortioxetina è stata associata ad un aumento non solo della concentrazione extracellulare di serotonina, ma anche di dopamina, noradrenalina, acetilcolina e istamina in alcune aree della corteccia prefrontale (area mediale) e dell’ippocampo (area ventrale). Il farmaco sembra influenzare anche la neurotrasmissione mediata da GABA e glutammato. La stimolazione (agonista/antagonista) dei recettori serotoninergici, in particolare i sottotipi 5-HT3 e 5-HT7, sono stati messi in relazione con le funzioni cognitive della memoria e dell’apprendimento. Questo potrebbe spiegare, in parte, gli effetti positivi della vortioxetina nei test che valutano velocità di elaborazione, apprendimento verbale e memoria osservati nei pazienti adulti e negli anziani affetti da disturbo depressivo maggiore. Le indicazioni fornite dagli studi clinici suggeriscono un effetto positivo della vortioxetina sulla funzione cognitiva indipendente dall’attività antidepressiva (McIntyre et al., 2014; Katona C. et al., 2012).

Negli studi clinici, la vortioxetina non è stata associata ad effetti colinergici, anti-istaminergici e alfa1-adrenergici significativi (Cuomo et al., 2019).

Depressione maggiore: trattamento in acuto
L’efficacia e la sicurezza della vortioxetina sono state valutate in diversi studi clinici in doppio cieco, randomizzati, della durata di 6-8 settimane (trattamento in acuto della depressione maggiore), placebo-controllati. Alcuni di questi studi prevedevano anche un gruppo attivo di controllo, trattato con venlafaxina o duloxetina (entrambi i farmaci appartengono al gruppo degli SNRI, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina).

In una metanalisi relativa a 11 studi clinici a breve termine (durata massima fino a 8 settimane), che ha incluso anche gli studi verso venlafaxina a rilascio controllato (225 mg/die) o duloxetina (60 mg/die), la vortioxetina è risultata associata ad una significativa riduzione del punteggio della scale di valutazione di riferimento dei sintomi depressivi MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) rispetto al placebo quando somministrata alla dose di 5, 10 e 20 mg/die. Negli studi in cui la vortioxetina è stata somministrata alla dose di 15 mg/die, l’efficacia terapeutica è risultata sovrapponibile al placebo. Secondo i ricercatori questo dipendeva probabilmente dalla bassa numerosità del campione. Negli studi valutati nella metanalisi, la percentuale di risposta (riduzione uguale o superiore al 50% del punteggio della scala MADRS) e di remissione è risultata statisticamente superiore al placebo (tassi di risposta: 36,7% vs 50,2% vs 48,8% vs 51,6% rispettivamente con placebo, vortioxetina 5 mg, 10 mg, 20 mg; tassi di remissione: solo le dosi di vortioxetina 10 e 20 mg hanno dato differenze statisticamente significative rispetto al placebo, 23,8% vs 30,2% vs 32,3%) (Thase et al., 2016).

Una revisione sistematica Cochrane, successiva alla revisione condotta da Thase e colleghi, relativa a 15 studi clinici randomizzati in doppio cieco della durata di 6-8 settimane e relativa a più di 7700 pazienti, ha confermato gli esiti clinici della vortioxetina - efficacia terapeutica superiore al placebo nel ridurre la sintomatologia depressiva e indurre remissione (variazione assoluta del punteggio sulla scala MADRS vs placebo: 2,94 punti) - ma la qualità delle prove è risultata molto bassa per la variazione del punteggio MADRS, bassa in termini di risposta terapeutica e tasso di remissione (Koesters et al., 2017). Inoltre, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia per eventi avversi è risultata più alta con vortioxetina rispetto al placebo, mentre si è verificato l’inverso quando la motivazione della sospensione risultava l’assenza di efficacia terapeutica. Negli studi in cui la vortioxetina è stata confrontata con venlafaxina e duloxetina, il tasso di risposta alla terapia, di remissioni e di interruzione del trattamento sono risultati sovrapponibili, anche se la variazione del punteggio MADRS è risultato di poco inferiore per la vortioxetina (-1,52 punti, differenza piccola ma statisticamente significativa). La tollerabilità della vortioxetina è risultata più alta di quella dei farmaci di confronto. La qualità delle prove per i vari esiti clinici è stata comunque considerata bassa o molto bassa.

In un’altra revisione che ha confrontato 21 antidepressivi, incluso vortioxetina, nel trattamento acuto della depressione maggiore, per un totale di 522 studi clinici randomizzati e più di 110mila pazienti, le differenze tra i vari farmaci in termini di efficacia e tollerabilità tendevano ad attenuarsi includendo nell’analisi gli studi placebo-controllati. Con l’esclusione di agomelatina e fluoxetina, e clomipramina solo per il tasso di sospensione della terapia, per gli altri antidepressivi valutati, inclusa la vortioxetina, le differenze rispetto al placebo non sono risultate statisticamente significative (Cipriani et al., 2018).

In una metanalisi che ha valutato 12 studi clinici randomizzati per verificare gli effetti degli antidepressivi sulla funzione cognitiva utilizzando il Digit Symbol Substitution Test (DSTT), solo la vortioxetina è risultata superiore al placebo nel migliorare il punteggio DSTT; la vortioxetina è risultata superiore anche a nortriptilina e escitalopram (gli altri farmaci valutati erano gli SSRI sertralina, citalopram, escitalopram, fluoxetina; l’SNRI duloxetina; il MAO-inibitore fenelzina; gli antidepressivi triciclici desipramina e nortiptilina) (Baune et al., 2018).

In condizioni di real-world la vortioxetina (5-20 mg/die) si è dimostrata efficace nel migliorare i sintomi depressivi che influiscono negativamente sull’attività lavorativa e di relazione (per valutare questo tipo di sintomi, detti funzionali, i ricercatori hanno utilizzato la Disability Scale di Sheehan). In pazienti ambulatoriali con diagnosi di depressione maggiore e trattati con l’antidepressivo per tre mesi, la vortioxetina è risultata efficace nel ridurre il punteggio della Disability Scale da 18,7 (±0,3) a 12,9 (±0,3) dopo un mese, e a 7,8 (±0,4) dopo tre mesi. I pazienti che hanno raggiunto il recupero funzionale (punteggio della Disability Scale uguale o inferiore a 6) sono passati dal 14,6% dopo il primo mese di terapia al 48,4% dopo tre mesi e i benefici maggiori sono stati osservati nei pazienti trattati con le dosi più alte di farmaco (15-20 mg/die vs 5-10 mg/die). Uno dei limiti maggiori di questo studio è stato l’assenza di un gruppo di controllo (placebo e/o altro farmaco) (Papalexi et al., 2022).

Depressione maggiore: trattamento a lungo termine
Ottenuta la remissione dei sintomi, che richiede in media 6-12 settimane di trattamento (fase acuta), la terapia farmacolgica deve continuare per almeno 3-9 mesi (fase continuativa) per consolidare i risultati ottenuti e raggiungere uno stato di umore normale (eutimia) e prevenire in questo modo il rischio di ricaduta (riacutizzazione dei sintomi depressivi).

In 5 studi di estensione in aperto, della durata di 52 settimane, per un totale di 1231 pazienti, i benefici clinici ottenuti nelle prime 12 settimane con vortioxetina (riduzione del punteggio MADRS) si sono mantenuti nel tempo. Il tasso di risposta totale è risultato del 75,4% (916/1215) e quello di remissione totale del 60,7% (738/1215). L’efficacia terapeutica, valulata mediante il punteggio MADRS, è risultata indipendente dal sesso, dall’età (<55 o ≥55 anni), dal punteggio di partenza della scala HAM-A (<20 o ≥20 punti) e della scala MADRS (<30 o ≥30 punti), precedenti episodi di depressione (<3 o ≥3) e durata dell’episodio depressivo corrente (<6 o ≥6 mesi). Il tasso di interruzione è risultato del 43%: il 7,9% a causa degli eventi avversi (soprattutto nausea e vomito; la percentuale di interruzione per eventi avversi è risultata dose-dipendente) e il 5,5% per mancanza di efficacia (Vieta E. et al., 2017).

In un studio successivo placebo-controllato che ha valutato l’efficacia della vortioxetina (5, 10 o 20 mg/die) nel prevenire il rischio di ricaduta in pazienti in remissione, dopo terapia con lo stesso farmaco (vortioxetina 10 mg/die), l’antidepressivo è stato associato ad tasso cumulativo di ricaduta pari al 19,3% con vortioxetina 5 mg, al 17,9% con vortioxetina 10 e al 17,4% con vortioxetina 20 mg (con il placebo il tasso di ricaduta è stato pari al 32,5%; p<0,05 per tutti i dosaggi di vortioxetina) (Thase et al., 2022).

Depressione maggiore farmaco-resistente
Uno studio preliminare ha valutato la possibilità di utilizzare dosi più alte di quelle raccomandate per verificare sicurezza ed efficacia della vortioxetina nel trattamento della depressione maggiore farmaco-resistente. Sebbene il campione analizzato fosse piccolo (56 pazienti) e lo studio presentasse altre limitazioni (studio retrospettivo, assenza di gruppo di placebo, mancanza di randomizzazione) la vortioxetina ha evidenziato efficacia terapeutica e buona tollerabilità. Dopo 8 settimane di terapia, il 76,8% dei pazienti (43 pazienti) è andato incontro ad un miglioramento dei sintomi depressivi (CGI score, p<0,0001: il CGI score è un sistema di misurazione che valuta gravità dei sintomi, miglioramento globale e efficacia terapeutica) La somministrazione di dosi sovraterapeutiche pari a 30-40 mg/die (intervallo terapeutico 5-20 mg/die) non è stata associata a comparsa di eventi avversi gravi: i ricercatori non hanno osservato un aumento di comportamenti volti al suicidio o ideazione suicidaria e non è stata riportata sindrome serotoninergina. L’aumento di peso (incremento >5% rispetto al basale) e la nausea sono stati osservati nel 10,7% e nel 39,9% dei pazienti, rispettivamente trattati con 30 mg/die e 40 mg/die, suggerendo un effetto dose-dipendente del farmaco. Rispetto a studi precedenti i ricercatori hanno osservato una maggior prevalenza dell’aumento di peso, ma questo potrebbe essere dipeso dal fatto che i pazienti assumevano anche altri farmaci tra cui stabilizzanti dell’umore (46% dei pazienti) e antipsicotici (39% dei pazienti) noti per indurre aumento ponderale. La nausea o la mancanza di miglioramento dei sintomi sono state le motivazioni che hanno determinato una riduzione della dose (≤20 mg/die) (Cuomo et al., 2022).

Depressione maggiore: pazienti adolescenti
La somministrazione di vortioxetina (10-20 mg) a pazienti adolescenti (12-17 anni) con depressione maggiore che non avevano risposto ad un trattamento psicosociale breve (Brief Psychosocial Intervention, BPI) più placebo non ha determinato benefici aggiuntivi rispetto al placebo dopo 8 settimane (la riduzione del punteggio della scala utilizzata, la Children/s depression Rating Scale-Revides, sono risultati sovrapponibili, p=0,878). Benefici clinici sono invece stati osservati nel gruppo di pazienti trattato con fluoxetina (20 mg/die) (la variazione media della scala CDRS-R è risultata statisticamente significativa, p=0,015). Il profilo di tollerabilità della vortioxetina negli adolescenti è risultato sostanzialmente simile a quello osservato nei pazienti adulti con l’eccezione di una maggior incidenza, nei ragazzi, di dolore addominale e ideazione suicidaria. L’interruzione del trattamento per reazioni avverse è risultata pari al 5,6% con vortioxetina 20 mg/die, al 3,3% con fluoxetina, al 2,7% con vortioxetina 10 mg/die, all’1,3% con placebo (Findling et al., 2022).

In una metanalisi della Cochrane, che ha valutato diversi antidepressivi nel trattamento del disturbo depressivo maggiore in ambito pediatrico, la vortioxetina è stata inserita nel gruppo di farmaci con evidenza scarsa di efficacia (nello stesso gruppo è stata inserita anche la duloxetina) e molto scarsa per gli esiti clinici relativi al suicidio (insieme alla maggior parte dei farmaci considerati). I risultati delle analisi, comunque, hanno messo in evidenza come per la maggior parte degli antidepressivi più recenti i benefici sui sintomi depressivi siano da considerare limitati e non importanti rispetto al placebo. Resta il fatto che, poiché la depressione è una patologia eterogenea, alcuni pazienti potrebbero sperimentare una risposta maggiore rispetto ai valori medi riportati nei trial clinici (Hetrick et al., 2021)

Depressione maggiore: pazienti anziani
In pazienti anziani (età media: 70,6 anni) affetti da depressione maggiore (punteggio medio basale della scala HAM-D a 24 item: 29) la vortioxetina, somministrata a dose fissa di 5 mg/die, è risultata superiore al placebo nel migliorare il punteggio HAM-D24 (esito clinico principale), nel tasso di risposta HAM-D24 (53,2 vs 35,2%) e di remissione HAM-D17 (29,2 vs 19,3%) dopo 8 settimane di terapia. La vortioxetina ha dimostrato superiorità al placebo anche nei test cognitivi di valutazione dell’attenzione, memorizzazione e velocità di esecuzione. L’interruzione della terapia per eventi avversi ha interessato il 5,8% dei pazienti del gruppo vortioxetina, il 9,9% di quelli trattati con duloxetina e il 2,8% di quelli del gruppo placebo. La nausea è stato il solo effetto più frequente con vortioxetina (8,8% dei pazienti) rispetto al placebo, mentre nausea, costipazione, secchezza della bocca, sudorazione eccessiva e sonnolenza sono risultati avere un’incidenza maggiore con duloxetina (Katona et al., 2012).

Nel trattamento in acuto della depressione nei pazienti anziani, la vortioxetina (15 mg/die) ha evidenziato efficacia simile alla sertralina (75 mg/die). In uno studio clinico di 6 settimane, non ci sono state differenze nei 50 pazienti esaminati (punteggio basale HAM-D uguale o superiore a 19) in termini di riduzione del punteggio HAM-D a 3 e 6 settimane, tasso di risposta, tasso di remissione, tempo di risposta o remissione e tollerabilità (Borhannejad et al., 2020).

Disturbo d’ansia generalizzato (GAD)
L’efficacia della vortioxetina nel trattamento del disturbo d’ansia generalizzato ha dato esiti non univoci nei tria clinici che hanno valutato il trattamento in acuto (durata degli studi clinici di 8 settimane). In uno studio, condotto in pazienti adulti con punteggio della scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) uguale o superiore a 20 e punteggio massimo della scala MADRS pari a 16, la vortioxetina 5 mg è risultata più efficace del placebo nel ridurre il punteggio della scala HAM-A (esito clinico principale; -14,3 vs -10,49, p<0,001) (Bidzan et al., 2012). In uno studio successivo sempre placebo controllato, la somministrazioni di dosi giornaliere di 2,5 mg o 10 mg di vortioxetina non è invece risultata più efficace del placebo nel ridurre il punteggio totale della scala HAM-A (Mahableshwarkar et al., 2014). Esiti analoghi sono stati osservati in un altro trial clinico simile, placebo-controllato ma che prevedeva anche un gruppo di pazienti trattato con l’antidepressivo duloxetina (60 mg/die). Mentre la vortioxetina somministrata a tre diversi dosaggi – 2,5 mg, 5 mg e 10 mg al gorno – non ha modificato il punteggio della scala HAM-A (esito clinico principale), la riduzione ottenuta con duloxetina è risultata statisticamente significativa (p<0.05 vs placebo) (Mahableshwarkar et al., 2014a). Effetti positivi sulla sintomatologia ansiosa, la disabilità funzionale nella vita lavorativa e di relazione e la qualità di vita sono stati osservati quando la vortioxetina è stata somministrata a pazienti professionalmente attivi (lavoro, istruzione) (Christensen et al., 2019). Nel trattamento a lungo termine per prevenire le ricadute, la vortioxetina (5-10 mg/die) è risultata più efficace del placebo (hazard ratio di 2,71; p<0,001) anche nei pazienti che avevano risposto al trattamento per almeno 12 settimane (hazard ratio di 3,06; p<0,001) (Baldwin et al., 2012).

Depressione maggiore e disturbo d’ansia generalizzata (GAD)
La vortioxetina ha dimostrato efficacia terapeutica nel migliorare il quadro clinico di pazienti con disturbo depressivo maggiore e GAD severi. Lo studio di riferimento è uno studio in aperto della durata di 8 settimane, in cui il farmaco è stato somministrato a pazienti con disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato. La dose iniziale era di 10 mg al giorno, raddoppiata dopo una settimana (20 mg/die). Al termine della terapia, la percentuale di risposta è risultata pari al 61% e al 55%, rispettivamente secondo la scala di misurazione MADRS o HAM-A (riduzione del punteggio della scala di riferimento uguale o superiore al 50% rispetto al basale). I pazienti andati incontro a remissione (riduzione del punteggio della scala di riferimento uguale o superiore al 90%) sono stati pari al 35% e al 42%, rispettivamente secondo la scala MADRS e HAM-A. I pazienti responsivi o in remissione secondo entrambe le scale di riferimento sono stati rispettivamente il 52% e il 31% (Christensen et al., 2022).