Vortioxetina

Brintellix

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Vortioxetina?

La tollerabilità dei farmaci antidepressivi è un aspetto importante della cura della depressione maggiore perché influisce pesantemente sull’aderenza alla terapia: studi clinici suggeriscono che fino al 43% dei pazienti interrompe l’assunzione dei farmaci a causa degli effetti avversi che si manifestano in corso di trattamento (Bull et al., 2002). La mancata aderenza alla terapia e l’interruzione precoce del trattamento comportano un rischio più alto di recidive e ricadute con conseguente disabilità e cronicizzazione.

Le reazioni avverse riportate di seguito si basano sugli studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing.

Alcune reazioni avverse elencate non sono riportate nelle nota informativa di prodotto (specialità medicinale Brintellix), ma si riferiscono ad uno studio clinico che ha valutato il profilo di tollerabilià/sicurezza della vortioxetina utilizzando l’analisi dei cluster, metodologia che consente di individuare relazioni tra dati che non emergono a prima vista (Ekhart et al., 2022).

Considerando la classe degli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che rappresentano attualmente l’opzione terapeutica di prima linea nel trattamento della depressione maggiore, la vortioxetina evidenzia un profilo di tollerabilità sostanzialmente paragonabile, con una maggior prevalenza di sintomi gastrointestinali, prurito e sintomi legati all’umore e una minor prevalenza di sindrome da sospensione, iponatriemia, tremore e parestesia (valutazione dei dati raccolti su Vigibase utilizzando l’analisi dei cluster; Vigibase è il database dell’Organizzazione mondiale della sanità che raccolgie i dati di sicurezza sui farmaci) (Ekhart et al., 2022).

La vortioxetina è metabolizzata per ossidazione ad opera degli enzimi citocromiali, in particolare CYP2D6. Questo enzima presenta polimorfismo: nei metabolizzatori lenti che possiedono una variante dell’enzima meno efficace, la concentrazione plasmatica del farmaco raddoppia, rispetto ai metabolizzatori estesi, ovvero coloro che possiedono la variante normale di CYP2D6. Questo aumento, sebbene non modifichi il profilo di sicurezza della vortioxetina potrebbe alterare l’incidenza di alcuni eventi avversi, come osservato ad esempio per il prurito e le vertigini (nei metabolizzatori lenti la loro frequenza è doppia rispetto ai metabolizzatori estesi) (WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2019).

Negli studi clinici di valutazione della voritoxetina nel trattamento in acuto della depressione (11 studi randomizzati della durata di 6/8 settimane) e negli studi di estensione in aperto della durata di 52 settimane (5 studi clinici) non sono stati osservati effetti avversi significativi della vortioxetina a carico di peso corporeo, frequenza cardiaca, pressione arteriosa, parametri clinici di laboratorio, elettrocardiogramma. Gli effetti collaterali comuni alla maggior parte degli antidepressivi – vale a dire cefalea, secchezza della bocca, vertigini, stitichezza, insonnia/sonnolenza, fatigue, disfunzioni sessuali ed eccessiva sudorazione – hanno presentato un’incidenza sovrapponibile a quella osservata nel gruppo placebo. Analogamente anche per l’ideazione suicidaria, incluso il sottogruppo di pazienti di età compresa tra 18 e 24 anni. Negli studi randomizzati di breve durata era stata osservata incidenza sovrapponibile tra vortioxetina e placebo anche per sintomi quali irrequietezza motoria (acatisia), mania, ostilità e aggressione (Baldwin et al., 2016). Ostilità e aggressione sono stati successivamete aggiunti alle reazioni avverse della vortioxetina, sulla base dei dati forniti dal Centro di Monitoraggio di Uppsala.

Negli studi clinici di breve durata, alcuni dei quali prevedevano un controllo attivo (venlafaxina o duloxetina), il tasso di interruzione per eventi correlati al trattamento è risultato pari al 4,5-7,8% con vortioxetina (5-20 mg/die) rispetto al 3,6% con placebo, al 14,2% con venlafaxina a rilascio prolungato (225 mg/die) e all’8,8% con duloxetina (60 mg/die). In caso di interruzione improvvisa dopo 1 o 2 settimane di terapia, inoltre, i sintomi lamentati dai pazienti trattati con vortioxetina risultavano sovrapponibili a quelli riscontrati nel gruppo placebo (Baldwin et al., 2016). Il baso rischio di sindrome da sospensione è coerente con la lunga emivita della vortioxetina (66 ore).

Centrali: (comuni: 1-10%) vertigini, sogni anomali; (non comuni: 0,1-1%) vampate di calore, sudorazione notturna; (post-marketing, incidenza non nota) aggressività/agitazione, insonnia, cefalea, sindrome serotoninegica; disturbi della sensibilità, desiderio di cibo/aumento di peso (Ekhart et al., 2022).
Nel 2019, il Centro di Monitoraggio di Uppsala (Uppsala Monitoring Centre), sede di riferimento dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per il monitoraggio internazionale dei farmaci, ha segnalato l’associazione tra uso di vortioxetina e rischio di comportamento aggressivo, segnalazione poi inserita, post-marketing, nell’elenco degli eventi avversi nelle informazioni di prodotto (negli studi clinici registrativi l’incidenza di comportamenti aggressivi/ostili era risultata simile tra vortioxetina e placebo: 1,9% vs 2.8%) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2021; WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2019). Il meccanismo neurobiologico sottostante al sintomo aggressivo è complesso, coinvolge diversi sistemi neuronali corticali e subcorticali, svariati neurotrasmettitori (ammine, glutammato, GABA, canali ionici sodio e calcio voltaggio dipendenti), sottotipi recettoriali (recettori serotoninergici 5-HT 1A e 2A, recettori dopaminergici D1 e D2, recettori adrenergici 1 e 2, recettori GABA A e B, recettori NMDA e AMPA), molecole di trasporto di seronina e dopamina e l’enzima monoaminossidasi MAO-A. A supporto del ruolo causale della vortioxetina nello sviluppo di sintomi aggressivi, l’analisi dei dati effettuata dal Centro di Monitorggio di Uppsala ha evidenziato come dei 77 casi segnalati, in 26 il sintomi aggressivo non fosse risultato correlabile ad una sindrome clinica più ampia, in 42 casi la vortioxetina fosse l’unico farmaco imputabile e in 15 casi la sospensione della vortioxetina avesse determinato la scomparsa dell’evento avverso (WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2019).
La bassa incidenza di disturbi del sonno osservata con vortioxetina negli studi a breve termine, secondo i ricercatori, potrebbe dipendere dal profilo farmacologico “multimodale” della molecola e dall’attività antagonista sul recettore della serotonina 5-HT3. Il tasso di insonnia o sonnolenza diurna è risultata simile al placebo, a differenza della venlafaxina, associata ad una maggior incidenza di insonnia e della duloxetina, associata ad una maggior incidenza di sonnolenza. In uno studio sulle prestazioni di guida, la somministrazione di dosi singole o multiple di 10 mg/die di vortioxetina ha dato risultati sovrapponibili al placebo (Sanchez et al., 2015; Wilson et al., 2015; Theunissen et al., 2013)
Altri sintomi associalibili a vortioxetina emersi con l’analisi dei cluster hanno compreso disturbi della sensibilità, desiderio di cibo e aumento di peso. Disturbi della sensibilità come ipoestesia e parestesia sono riportati tra gli effetti collaterali degli SSRI e tra i sintomi da sospensione. I ricercatori ritengono che tali effetti siano dovuti al meccanismo d’azione di questi farmaci: all’aumento della disponibilità di serotonina a livello cerebrale conseguente all’inibizione della ricaptazione del neurotrasmettitore. I disturbi della sensibilità tendono a scomparire dopo le prime settimane di terapia, con il raggiungimento di un nuovo stato di equilibrio serotoninergico (omeostasi).
Nello studio di Ekhart e colleghi, i cluster relativi a desiderio di cibo e aumento di peso hanno evidenziato un tasso di segnalazione più alto nei rapporti sulla vortioxetina rispetto agli SSRI, anche se l’antagonismo del recettore 5-HT1B (la vortioxetina è un agonista parziale) e associato ad un basso aumento di peso. L’aumento di peso durante terapia antidepressiva potrebbe, comunque, essere anche un segno di miglioramento nei pazienti in cui la patologia ha determinato perdita di peso. Negli studi randomizzati che hanno valutato la vortioxetina nella terapia della fase acuta della depressione (durata degli studi: 6/8 settimane) l’incremto del peso corporeo è stato simile tra i pazienti trattati con vortioxetina (±0,1 kg) e quelli del gruppo placebo (+0,1 kg). Negli studi di estensione in aperto di 52 settimane, i pazienti trattati con vortioxetina hanno manifestato un aumento del peso corporeo minimo (0,7-0,8 kg) (Baldwin et al., 2016).

Dermatologici: (comuni: 1-10%) prurito generalizzato; iperidrosi.

Cardiovascolari: (post-marketing, incidenza non nota) emorragia.

Endocrini: (Comuni: 1-10%) disfunzione sessuale; (post-marketing, incidenza non nota) iperprolattinemia.
Dati preliminari suggerirebbero una maggiore tollerabilità della vortioxetina rispetto agli SSRI in termini di disfunzione sessuale (calo della libido, disfunzione dell’eccitazione e dell’orgasmo) (Carvalho et al., 2016). Gli SSRI determinano disfunzione sessuale nel 25-43% dei pazienti (Clayton et al., 2002). In uno studio che prevedeva un controllo attivo, duoloxetina, l’incidenza di disfunzione sessuale indotta dalla terapia è risultata pari al 2% con vortioxetina 2,5 mg/die, al 4% con vortioxetina 5-10 mg/die, al 14% con duloxetina (nessuna segnalazione nel gruppo placebo) (Baldwin et al., 2012a). In uno studio in cui i pazienti che avevano manifestato disfunzione sessuale in seguito alla terapia con SSRI sono passati al trattamento con vortioxetina o escitalopram (entrambi somministrati alla dose di 10-20 mg/die), è stato osservato un miglioramento significativo dei sintomi correlati alla disfunzione sessuale nel gruppo trattato con vortioxetina (20 mg/die) rispetto a quello in terapia con escitalopram (Jacobsen et al., 2020).
La disfunzione sessuale è un effetto collaterale associato ai farmaci inibitori della proteina di trasporto della serotonina, ma il meccanismo preciso che causa la reazione avversa non è stato ancora completamente chiarito. I ricercatori ritengono che sia da attribuire all’aumento della concentrazione di serotonina a livello sinaptico. La maggior disponibilità di serotonina indurrebbe una riduzione dei livelli di dopamina, il neurotrasmettitore coinvolto nell’attivare i circuiti cerebrali legati all’attrazione sessuale (libido). Lo scarso effetto della vortioxetina sul comportamento sessuale dipenderebbe dalla sua attività multimodale sui recettori serotoninergici (studi su animali) (Li et al., 2017).

Gastrointestinali: (molto comune >10%) nausea: (comuni: 1-10%) stitichezza, vomito, diarrea; flatulenza, secchezza della bocca (Ekhart et al., 2022); anomalie, transitorie, del test di funzionalità epatica (1% dei pazienti) (Cuono et al., 2019).
Gli effetti gastrointestinali sono correlati all’azione fisiologica della serotonina sulla motilità e regolazione sensoriale: circa la metà dei pazienti che iniziano una terapia antidepressiva con farmaci SSRI o SNRI manifestano eventi avversi gastrointestinali nei primi giorni/settimane di trattamento (Uher et al., 2009). La vortioxetina non fa eccezione: la nausea è l’effetto collaterale più frequentemente associato al farmaco, la cui frequenza sembra essere dose dipendente. L’incidenza, che può interessare fino al 30% dei pazienti, è risultata simile a quella riscontrata per gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e per gli inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI). La percentuale comunque di pazienti che sperimenta una nausea grave è inferiore al 2% (Schatzberg et al., 2014). La nusea è un effetto noto dei farmaci che bloccano il trasportatore della serotonina e degli agonisti selettivi del recettore 5-HT1A (Ekhart et al., 2022; Heiser et al., 1998). Nei pazienti trattati con vortioxetina, l’incidenza di nausea sembra raggiungere un valore stabile (plateau) con la dose di 15 mg/die. La nausea causa l’interruzione della terapia nell’1-4% dei pazienti.
La secchezza della blocca è un effetto anticolinergico che dipende dall’inibizione dei recettori colinergici delle ghiandole salivari; è emerso nello studio sulla tollerabilità della vortioxetina condotto utilizzando l’analisi dei cluster, (Ekhart et al., 2022). E’ un effetto noto dei farmaci SSRI.

Metabolici: (post-marketing, incidenza non nota) iponatriemia.

Muscoloscheletrici: artralgia, mialgia, dolore alle estremità (Ekhart et al., 2022); (post-marketing, incidenza non nota) frattura ossea (possibile effetto di classe degli antidepressivi serotonnergici) (Ekhart et al., 2022).
L’analisi dei dati di tollerabilità della vortioxetina con il metodo dei cluster ha individuato sintomi muscoloscheletrici quali artralgia, dolore alle estremità, mialgia, associati a vortioxetina. Sebbene questi non siano effetti collaterali noti del farmaco, compaiono tra quelli noti di alcuni SSRI (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina) (Ekhart et al., 2022).

Oftalmici: (rari: 0,01-0,1%) midriasi.
La midriasi rientra negli effetti anticolinergici associati alla vortioxetina emersi con l’analisi dei cluster ed è imputabile ad effetti noradrenrgici o anticolinergici o mediati da recettori serotoninergici (Ekhart et al., 2022). E’ un effetto noto anche per i farmaci SSRI.

Sistemici: (post-marketing, incidenza non nota) reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria, rash; affaticamento (Ekhart et al., 2022)
Per quanto riguarda l’affaticamento, la serotonina potrebbe avere un ruolo causale nello sviluppo di questo tipo di sintomo, poiché un aumento a livello centrale del rapporto tra serotonina e dopamina è associato a stanchezza e letargia (Meeusen et al., 2006).

Vortioxetina vs placebo/venlafaxina/duloxetina: effetti avversi più comuni (incidenza ≥5%) in 11 studi clinici di breve durata (6/8 settimane) (Baldwin et al., 2016)

Centrali: cefalea (13,1% vs 12,5-14,7% vs 28,3% vs 12,9% rispettivamente con placebo, vortioxetina 5-20 mg/die, venlafaxina a rilascio prolungato 225 mg/die, duloxetina 60 mg/die), insonnia (4% vs 2-5,1% vs 15,9% vs 8,1%), secchezza della bocca (5,9% vs 5,7-7% vs 16,8% vs 16,6%), vertigini (5,6% vs 5,4-7,1% vs 9,7% vs 12,2%), sonnolenza (2,4% vs 2,6-3,2% vs 0,9% vs 8,5%), fatigue (2,8% vs 2,4-3,6% vs 9,7% vs 8,0%), riduzione dell’appetito (1,0% vs 0,7-2,0% vs 0,9% vs 6,9%), tremore (0,4% vs 0,3-1,3% vs 5,3% vs 1,9%), sudorazione eccessiva (iperidrosi) (1,8% vs 0,5-2,4% vs 15,0% vs 7,3%).

Endocrini: disfunzione sessuale (1,0% vs 1,6-1,8% vs 12,4% vs 4,5% rispettivamente con placebo, vortioxetina 5-20 mg/die, venlafaxina a rilascio prolungato 225 mg/die e duloxetina 60 mg/die); iperprolactinemia, galattorrea.

Gastrointestinali: nausea (88,1% vs 20,9-31,2% vs 33,6% vs 34,1% rispettivamente con placebo, vortioxetina 5-20 mg/die, venlafaxina a rilascio prolungato 225 mg/die e duloxetina 60 mg/die), vomito (1,1% vs 2,9-6,5% vs 3,5 vs 4,1), diarrea (5,3% vs 5,6-9,4% vs 4,4% vs 8,8%), stitichezza (3,0% vs 3,3-4,2& vs 9,7% vs 9,7%).

Oftalmici: visione offuscata (1,0% vs 0,5-2,4% vs 5,3% vs 2,5%).