Venlafaxina
Efexor, Zarelis e altri
Tossicità - Qual è la tossicità di Venlafaxina?
Sovradosaggio: in caso di sovradosaggio nei trial clinici sono stati segnalati modesto incremento della pressione diastolica, della frequenza cardiaca e della colesterolemia (Gründer et al., 1993; Ferguson et al., 1994). Nell'esperienza post-marketing il sovradosaggio con venlafaxina si è verificato soprattutto in associazione ad altri farmaci oppure ad alcool. Sono stati riportati senso di testa vuota, nausea, intorpidimento delle mani e dei piedi, alternanza di caldo e freddo, prolungamento dell'intervallo QTc, blocco di branca, prolungamento del QRS, tachicardia sinusale e ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini, alterazione dello stato di coscienza (fino a coma), convulsioni (fino al 5% dei casi di sovradosaggio), morte. In caso di sovradosaggio, la venlafaxina provoca sindrome serotoninergica più frequentemente degli SSRI (Whyte et al., 2003). La mortalità per overdose è più alta per venlafaxina rispetto agli SSRI. In caso di sovradosaggio istituire un trattamento di supporto volto a mantenere i segni vitali; effettuare lavanda gastrica, se le condizioni del paziente lo permettono e l'intervento è ravvicinato nel tempo all'episodio di sovradosaggio. Può essere di beneficio anche la somministrazione di carbone attivato per ridurre l'assorbimento del farmaco. Se c'è rischio di aspirazione non indurre il vomito. Fornire un'adeguata respirazione e ossigenazione. La venlafaxina è scarsamente dializzabile, percui il ricorso a dialisi, emodialisi, diuresi forzata non comportano beneficio clinico.
Sindrome serotoninergica: la venlafaxina può indurre sindrome serotoninergica, caratterizzata da modificazioni cognitivo-comportamentali, disfunzioni anatomiche e neuromuscolari, causate da un'eccessiva attività serotoninergica centrale. In caso di sovradosaggio la venlafaxina causa tossicità serotoninica più frequentemente degli SSRI (30% vs 15%) (Whyte et al., 2003). Le condizioni che comportano un incremento dei livelli di serotonina comprendono:
1) somministrazione di un eccesso di precursori della serotonina (triptofano);
2) impiego di sostanze che favoriscono il rilascio di serotonina (ecstasy, cocaina, amfetamine);
3) impiego di farmaci che inibiscono il metabolismo della serotonina (IMAO);
4) sovradosaggio;
5) associazioni farmacologiche (SSRI, farmaci ad attività serotoninergica);
6) vie di attivazioni alternative (bromocriptina, tramite attivazione del sistema dopaminergico).
Il trattamento della sindrome serotoninergica prevede la sospensione del/dei farmaci che possono aver scatenato la sindrome stessa, la sedazione, il raffreddamento esterno, la somministrazione di farmaci antiepilettici e antipertensivi, la somministrazione di beta-bloccanti (propranololo) nei casi di sindrome serotoninergica severa. Il tasso di decessi segnalato in letteratura varia dal 2-3% al 12% (Mason et al., 2000; Mills, 1997). Esiti positivi nel trattamento della sindrome serotoninergica sono stati riportati con ciproeptadina (antistaminico con attività antagonista sui recettori 5-HT1A e 5-HT2), metisergide (antagonista specifico del recettore 5-HT), clorpromazina (attività antagonista sui recettori 5-HT1a, 5-HT2 e D2); esiti alternanti (successo e fallimento terapeutico) sono stati riportati per le benzodiazepine, il dantrolene e gli antagonisti della dopamina (bromocriptina e aloperidolo non sono raccomandati perché associati ad un peggioramento della sindrome serotoninergica). L'associazione farmacologica che determina le forme più gravi di sindrome serotoninergica è quella fra MAO-inibitori e farmaci inibenti la ricaptazione della serotonina: in questo caso infatti le concentrazioni di serotonina a livello cerebrale aumentano notevolmente perché viene bloccata sia la ricaptazione del neurotrasmettitore sia la sua degradazione.
Tossicità riproduttiva: la venlafaxina non sembra indurre un aumento del rischio di malformazioni maggiori rispetto alla popolazione generale (1-3%). In uno studio clinico sono stati confrontati tre gruppi di donne in gravidanza: un gruppo esposto a venlafaxina, un gruppo esposto a SSRI e un gruppo esposto a farmaci noti per non essere teratogenici come il paracetamolo. Ciascun gruppo era formato da 150 donne. L'analisi di eventuali malformazioni maggiori, del numero di nati vivi, di aborti spontanei o terapeutici, dell'età gestazionale e del peso alla nascita non ha evidenziato alcuna differenza fra i tre gruppi (Einarson et al., 2001).
Tossicità neonatale: l'esposizione farmaci che inibiscono il reuptake della serotonina (SSRI e SNRI) nell'ultimo trimestre di gravidanza è stato associato, nei neonati, a complicazioni che hanno richiesto ospedalizzazione prolungata, intubazione e supporto respiratorio: distress respiratorio, cianosi, apnea, convulsioni, instabilità termica, allattamento difficoltoso, vomito, ipoglicemia, ipo/ipertonia, iperiflessia, tremore, irritabilità, pianto inconsolabile. Questi effetti vengono genericamenti ricondotti ad una sortà di sindrome da scarso adattamento del neonato alla vita extrauterina, ma molto probabilmente sono dovuti sia a tossicità diretta degli SSRI/SNRI sia ad una forma di astinenza da farmaco che si instaura con il parto. Nella maggior parte dei casi i sintomi sono lievi e tendono a risolversi in circa 2 settimane. Rispetto ad un'esposizione circoscritta solo ai primi 6 mesi di gravidanza, un'esposizione iniziata in qualunque momento della gravidanza e continuata fino al parto risulta associata ad un rischio relativo di scarsa adattabilità neonatale pari a 3. Inoltre questi bambini tendono a ricorrere più frequentemente a cure intensive (rischio relativo: 2,6) e mostrano maggiori difficoltà respiratorie (rischio relativo: 2,3) rispetto ai neonati esposti a SSRI/SNRI solo nei primi 6 mesi di gravidanza (Moses-Kolko et al., 2005).
DL50: dopo somministrazione orale, pari a 405 mg/Kg
