Vaccino a mRNA anti COVID-19

Comirnaty, Spikevax (ex COVID-19 Vaccine Moderna)

Farmacologia - Come agisce Vaccino a mRNA anti COVID-19?

I vaccini a mRNA disponibili per la profilassi della malattia covid-19, causata dal virus Sars-CoV-2, sono due: BNT162b2 (specialità medicinale Comirnaty di Pfizer BioNTech) e MRNA-1273 (specialità mediciale Spikevax di Moderna).

Entrambi i vaccini contengono mRNA, molecola che contiene le istruzioni per la sintesi della proteina virale S (spike), avvolto da nanoparticelle lipidiche. L’mRNA contenuto nel vaccino Comirnaty è indicato con la denominazione tozinameran, mentre quello contenuto in Spikevax è indicato con la denominazione elasomeran. Negli studi di fase I i due vaccini sono risultati in grado di stimolare il sistema immunitario a produrre anticorpi neutralizzanti il virus in elevata quantità e a indurre la sintesi di linfociti T citotossici (CD8+) antigene-specifici e linfociti memoria (linfociti T CD4+ tipo Th1). Le reazioni avverse più frequenti hanno compreso reazioni locali al sito d’iniezione e reazioni sistemiche quali mal di testa, brividi e febbre in almeno il 50% dei pazienti.

I due vaccini sono risultati efficaci nel prevenire forme sintomatiche di malattia covid-19. Gli studi clinici registrativi non sono stati disegnati per valutare l’efficacia del vaccino nel prevenire l’infezione virale (forme asintomatiche) né nell’ostacolare la trasmissione dell’infezione da un paziente vaccinato ad uno, ad esempio, non vaccinato.

Di conseguenza, l’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata per la versione “Original” dei vaccini a mRNA prevedeva (autorizzazione “condizionata”) il monitoraggio per due anni, da parte di AIFA, della capacità del vaccino di prevenire forme gravi di infezione, prevenire casi asintomatici, proteggere pazienti immunocompromessi, pazienti pediatrici e donne in gravidanza. Tra i vari obiettivi c’era anche quello di raccogliere dati di “real life” sulla durata dell’immunità, sulla necessità di ulteriori richiami o sulla capacità del vaccino di ostacolare la trasmissione del’infezione.

Entrambi i vaccini, Comirnaty e Spikevax, sono attualmente (dicembre 2022) disponibili come formulazione “original” e come formulazioni bivalenti che includono l’mRNA codificante per la proteina spike mutata della variante virale Omicron BA.1 (riltozinameran, imelasomeran) o omicron BA.4-5 (famtozinameran, davesomeran). Le proteine spike della varianti virali Omicron 4 e Omicron 5 sono identiche. La formulazione “original” è stata approvata per l’immunizzazione attiva per la profilassi di covid-19 per il ciclo primario di vaccinazione, le formulazioni bivalenti sono state approvate come dose di richiamo (booster), per ripristinare il titolo di anticorpi neutralizzanti che nel tempo tendono a diminuire.

Vaccini a mRNA “original”

Trial clinici di fase I: focus sulla tollerabilità
Negli studi clinici registrativi di entrambi i vaccini, i pazienti molto anziani e con fragilità, gruppo di pazienti particolarmente esposti ad effetti gravi da covid-19, sono stati per lo più esclusi o poco rappresentati.

Nello studio di fase I dedicato ai due vaccini a mRNA candidati di Pfizer Biontech, BNT162b1 e b2 (poi approvato con il nome di Comirnaty), il numero di pazienti di età compresa tra 65 e 85 era di 90 (45 per ciascun candidato vaccino) su 195 (Walsh et al., 2020). In questo studio le reazioni di reattività al vaccino (entro 7 giorni dalla vaccinazione) sono risultate più frequenti dopo la seconda dose (aspetto confermato anche nello studio registrativo). L’incidenza delle reazioni al sito di iniezione è risultata simile nei due gruppi di pazienti, giovani e anziani. Nel gruppo di pazienti più anziano tali reazioni sono state riportate in circa il 75% dei partecipanti dopo la prima dose e nel 67%% dopo la seconda dose del candidato vaccino BNT162b2: in nessuno dei partecipanti sono state riportate reazioni locali di grado 4 (da richiedere ospedalizzazione o pronto soccorso). La febbre (38-38,9°C) è stata riportata in percentuale maggiore nei pazienti più giovani (17% vs 8% rispettivamente nel gruppo 18-55 anni e 65-85 anni). Eventi sistemici gravi (affaticamento, mal di testa, brividi, dolori muscolari e dolori articolari) sono stati osservati più frequentemente nel gruppo più giovane rispetto a quello più vecchio. Anche in questo caso, l’incidenza di eventi indesiderati è risultata aumentare con la seconda dose, soprattutto per febbre, affaticamento, mal di testa, brividi. Dopo la prima dose, l’incidenza di eventi indesiderati sistemici, soprattutto di natura muscoloscheletrica, nel gruppo di pazienti più anziani trattati con il vaccino è risultato simile a quello del gruppo placebo. Nessuno dei partecipanti del gruppo 65-85 anni di età, trattati con il candidato vaccino BNT162b2 alla dose più alta di 30 mcg, dose a cui è stato poi approvato il vaccino, ha riportato eventi avversi correlati al vaccino.

In uno studio di fase I di piccole dimensioni (40 partecipanti) il vaccino di Moderna era stato somministrato a pazienti anziani (56-70 anni e >71 anni), in due diversi dosaggi (25 mcg e 100 mcg), per verificarne efficacia e tollerabilità. Lo studio aveva verificato la capacità del vaccino nell’indurre risposta immunitaria significativa nei pazienti anziani (over 55 anni) in maniera analoga a quella osservata nel gruppo di pazienti più giovani (18-55 anni). Dal punto di vista della tollerabilità, anche in questo piccolo studio, le reazioni avverse erano risultate più frequenti con la seconda dose di vaccino. Nel gruppo over 70, tutti i partecipanti (20) avevano riportato effetti collaterali locali e l’80% effetti sistemici (come ad esempio letargia) (Siza et al., 2020; Anderson et al., 2020).

Comirnaty: studio clinico registrativo
Il vaccino Comirnaty (BNT162b2) è stato valutato in uno studio globale di fase 1/2/3 per sicurezza, immunogenicità ed efficacia, in cui i pazienti arruolati sono stati trattati con due dosi da 30 microgrammi di vaccino o placebo, somministrate a distanza di 21 giorni (Polack et al., 2020). Ogni paziente è stato inoltre dotato di un diario elettronico per la segnalazione di qualsiasi evento avverso nei 6 mesi successivi alla somministrazione del vaccino (o del placebo) (alla data di pubblicazione dello studio, dicembre 2020, i dati di sicurezza sono riferiti ai primi due mesi dopo la vaccinazione).

In termini di efficacia, il vaccino di Pfizer-BioNTech ha evidenziato un’efficacia del 95% nel proteggere da malattia covid-19 sintomatica nei pazienti senza pregressa evidenza di infezione da Sars-CoV-2 e un’efficacia del 94,6% nei pazienti con o senza evidenza di pregressa infezione virale. L’efficacia è stata valutata considerando i casi sintomatici di malattia covid-19 trascorsi almeno 7 giorni dopo la seconda dose di vaccino: nel gruppo di pazienti senza pregressa evidenza di infezione entro 7 giorni dalla somministrazione della seconda dose, i casi di covid-19 sono stati 8 nei pazienti trattati con il vaccino e 162 nel gruppo placebo; indipendentemente dalla presenza/assenza di evidenza pregresse di infezione, i casi di malattia sono stati 9 e 169, rispettivamente nel gruppo trattato e nel gruppo placebo. L’incidenza cumulativa di casi di covid-19 ha iniziato a divergere 12 giorni dopo la prima dose di vaccino, ovvero 7 giorni dopo il periodo di incubazione medio, stimato in 5 giorni. Sebbene lo studio non sia stato “disegnato” per valutare l’efficacia dopo una singola dose di vaccino, tra la prima e la seconda dose l’efficacia osservata è risultata del 52%, salita al 91% nei primi 7 giorni successivi alla seconda dose, con un effetto massimo osservato dopo almeno 7 giorni dalla seconda dose (Polack et al., 2020).

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, i dati pubblicati nello studio considerato abbracciano i primi due mesi successivi alla vaccinazione e riguardano i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di vaccino (21.720) o un placebo salino (21728) (Polack et al., 2020). La maggior parte dei partecipanti allo studio era di origine caucasica (83%), un terzo circa era obeso (35%, IMC > 30) e un quinto (21%) aveva almeno un’altra patologia. Il 49,4% era rappresentato da donne e il 42,2% aveva un’età superiore ai 55 anni (età media: 52 anni). L’incidenza di eventi avversi è risultata più alta nel gruppo trattato con il vaccino (27% vs 12%; eventi avversi correlati: 21% vs 5%) e gli effetti correlati riportati con maggior frequenza sono stati quelli di reazione alla vaccinazione (effetti reattogenici), ovvero che si sono manifestati entro 7 giorni dalla somministrazione della dose di vaccino: dolore lieve-moderato (< 1% ha manifestato dolore severo) e, in percentuale minore, gonfiore e rossore al sito di iniezione; mal di testa e fatica (incidenza maggiore nel gruppo reattogenico con età < 55 anni, in percentuale lievemente maggiore dopo la seconda dose di vaccino). Mal di testa e fatica sono state le reazioni avverse sistemiche riportate con maggior frequenza anche nel gruppo placebo. Altro effetto segnalato è stata la febbre (=/> 38°C, 16% vs 11% rispettivamente con il vaccino o il placebo; compresa tra 38,9 e 40°C: 0,2% vs 0,1%). Il ricorso ad antipiretici e antidolorifici è stato maggiore nel gruppo trattato con il vaccino rispetto al gruppo placebo (gruppo vaccino con età < 55 anni: 28% dopo la prima dose e 45% dopo la seconda dose di vaccino; gruppo vaccino con età > 55 anni: 20% dopo la prima dose e 38% dopo la seconda dose; gruppo placebo: 10-14% indipendentemente da età e dose). Gli effetti reattogenici locali tendono a risolversi in un paio di giorni nella maggior parte dei pazienti, quelli reattogenici sistemici compaiono dopo uno o due giorni dalla vaccinazione, ma anche in questo caso tendo a risolversi rapidamente (Polack et al., 2020).

Eventi avversi osservati dopo 7 giorni dalla vaccinazione sono stati riportati sia nel gruppo trattato con il vaccino sia nel gruppo placebo. Tra questi effetti il più frequente è stata la linfoadenopatia (64 casi con il vaccino e 6 casi con il placebo). Eventi avversi gravi sono stati riscontrati in un numero limitato di pazienti in entrambi i gruppi. In particolare nel gruppo che ha ricevuto il vaccino sono stati riportati (4 pazienti): lesioni alla spalla causate dalla somministrazione, linfoadenopatia all’ascella destra, aritmia ventricolare parossistica e parestesia della gamba destra. Durante lo studio clinico si sono verificati 6 decessi, 2 nel gruppo trattato con il vaccino (arresto cardiaco, aterosclerosi) e 4 nel gruppo placebo (ictus emorragico, infarto miocardico, e due per cause non note) (Polack et al., 2020).

Vaccino Moderna: studio clinico registrativo
Il vaccino di Moderna (MRNA-1273, specialità medicinale Spikevax) è stato valutato in uno studio clinico di fase 3 (Studio clinico COVE, CoronaVirus Efficacy), randomizzato, contro placebo, condotto in pazienti adulti (età =/> 18 anni) a rischio di infezione da SARS-CoV-2 o di sviluppare la malattia (Baden et al., 2020). I partecipanti allo studio (30.420) sono stati stratificati in base all’età (con meno o più di 65 anni) e al rischio di infezione o malattia (con meno di 65 anni con alto rischio o meno di 65 anni non ad alto rischio). Le persone ad alto rischio di malattia presentavano almeno una patologia pregressa a livello polmonare (enfisema, bronchite cronica, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, asma moderato-severo), cardiaco (insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, malattia dell’arteria coronarica congenita, ipertensione polmonare), obesità grave (IMC =/> 40), diabete (tipo 1, 2 o gestazionale), malattia epatica, HIV. Nello studio, il vaccino è stato somministrato in due dosi (0,5 ml contenente 100 microgrammi di mRNA 1273 o placebo) nella regione deltoidea dello stesso braccio, con un intervallo di 28 giorni tra le due somministrazioni. Il 96% dei pazienti arruolati nello studio ha ricevuto due dosi di vaccino (o placebo).

Nello studio, l’età media dei partecipanti era di 51,4 anni e il 43% erano donne. Il gruppo con età =/> 65 anni costituiva il 24,8% del totale e presentava patologie pregresse che lo esponeva a rischio elevato di andare incontro ad una forma grave di covid-19. Il 79,2% dei pazienti era di origine caucasica.

L’esito clinico primario di efficacia dello studio era rappresentato dall’incidenza di covid-19 sintomatico dopo almeno 14 giorni dalla seconda dose di vaccino (o placebo) nei pazienti sieronegativi al basale (prima della somministrazione della dose di vaccino). L’insorgenza di malattia sintomatica era definita dalla comparsa di almeno due sintomi (febbre, brividi, mialgia, mal di testa, infiammazione alla gola, perdita dell’olfatto o del gusto) o dalla presenza di un sintomo respiratorio e di un tampone valutato con PCR. Come esito clinico secondario di efficacia lo studio ha verificato la capacità del vaccino di prevenire forme gravi di covid-19. L’efficacia del vaccino (esito clinico primario) è risultata pari al 94,1% (11 casi di covid-19 nel gruppo vaccino e 185 nel gruppo placebo). L’efficacia dopo la prima dose è risultata del 95,2% (11 vs 225 casi di covid-19 dopo 14 giorni dalla prima dose, rispettivamente nel gruppo vaccino e in quello placebo). Considerando l’incidenza di casi gravi di covid-19 (esito clinico secondario di efficacia), questi sono stati osservati solo nel gruppo placebo, suggerendo un’efficacia del vaccino nel prevenire forme gravi di infezione del 100% (Baden et al., 2020).

Dal punto di vista del profilo di sicurezza del vaccino di Moderna, l’incidenza di eventi avversi al sito d’iniezione nei primi 7 giorni successivi alla vaccinazione è risultata maggiore nel gruppo vaccino rispetto al gruppo placebo (84,2% vs 19,8% dopo la prima dose; 88,6% vs 18,8% dopo la seconda dose). Nel gruppo vaccino, gli eventi avversi sono risultati di grado lieve-moderato, con una durata di 2-3 giorni. La reazione avversa più frequente è stato il dolore al sito di iniezione (86%); reazioni avverse ritardate (manifestate a partire dall’ottavo giorno successivo all’iniezione) hanno compreso eritema, indurimento e indolenzimento, che si sono risolti dopo 4-5 giorni (incidenza: 0,8% dopo la prima dose; 0,2% dopo la seconda dose). Gli eventi avversi sistemici comparsi nei primi 7 giorni dopo ogni iniezione sono stati maggiori nel gruppo vaccino indipendentemente dalla dose somministrata (gruppo vaccino: 54,9% e 79,4% rispettivamente dopo la prima e la seconda dose; gruppo placebo: 42,2% e 36,5% rispettivamente dopo prima e seconda dose). Dopo la seconda dose, si è osservato un aumento della gravità degli eventi avversi (eventi avversi di grado moderato: 16,5% e 38,1% rispettivamente dopo la prima e la seconda dose; eventi avversi gravi: 2,9% e 15,8% rispettivamente dopo la prima e la seconda dose). Sia gli eventi avversi locali che sistemici sono risultati più frequenti nei pazienti con meno di 65 anni. Nei 28 giorni successivi alla somministrazione delle dosi di vaccino, la frequenza di eventi avversi gravi è risultata simile tra i due gruppi (1,3% vs 1,5% rispettivamente con placebo e vaccino), così come la frequenza di eventi avversi che hanno richiesto assistenza medica (9,7% vs 9%) e gli eventi avversi molto gravi (0,6% in entrambi i gruppi). Sono inoltre stati riportati tre decessi nel gruppo placebo (causati da perforazione intestinale, arresto cardiaco e sindrome infiammatoria sistemica severa in pazienti con patologie pregresse) e due nel gruppo vaccino (per arresto cardiopolmonare e suicidio). Reazioni di ipersensibilità sono state riportate nell’1,5% e nell’1,1% rispettivamente nel gruppo trattato con il vaccino e il placebo. Sia nei pazienti trattati con il vaccino (3 casi) sia in quelli del gruppo placebo (1 caso) è stato riportato indebolimento o paralisi del nervo facciale (paralisi di Bell) dopo più di 28 giorni dalla vaccinazione (la paralisi di Bell si risolve in genere entro qualche mese, indipendentemente dal trattamento). La comparsa di eventi avversi ha impedito la somministrazione. Lo 0,5% dei pazienti del gruppo vaccino e lo 0,3% di quelli del gruppo placebo non ha ricevuto la seconda dose di vaccino a causa di reazioni avverse.