Trimetoprim

Bactrim, Bactrimel

Tossicità - Qual è la tossicità di Trimetoprim?

Sovradosaggio: la somministrazioni di dosi superiori a quelle raccomandate è stata associata a comparsa di nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigine, formazione di cristalli nelle urine, oliguria o anuria. In un caso di tentato suicidio con l'ingestione di trimetoprim/sulfametossazolo (1920 mg/9600 mg) e propafenone (6 g) sono stati osservati acidosi moderata e cianosi (Ardiç et al., 2009).
Il trattamento dell’intossicazione è sintomatico: somministrare liquidi per favorire l’eliminazione renale, ricorrere ad emodialisi e intervenire con una supplementazione di calcio folinato (6-12 mg) in caso di alterazione dei parametri ematici.

Tossicità in vivo: i principali effetti osservati dopo somministrazione di dosi tossiche di trimetoprim nel topo sono rappresentati da un abbassamento nella conta delle cellule ematiche. Nei ratti e nelle scimmie è stata osservata ipoplasia del midollo.

Tossicità riproduttiva: il trimetoprim da solo o in associazione a sulfametossazolo (cotrimossazolo) va usato in gravidanza e durante l'allattamento solo nel caso in cui non esista un’alternativa terapeutica di pari efficacia. La classificazione dei farmaci per l’uso in gravidanza della Food and Drug Administration (FDA), agenzia statunitense che si occupa di farmaci, colloca il trimetoprim in classe C. Questo significa che studi sugli animali hanno rilevato effetti avversi sul feto (teratogeni, embriotossici) ma non esistono o non sono stati validati studi controllati in donne in stato di gravidanza. Nonostante l'ampio utilizzo, infatti, il trimetoprim solo raramente è stato oggetto di studi epidemiologici.
Sebbene il trimetoprim evidenzi selettività d’azione verso la diidrofolatoreduttasi batterica, potrebbe comunque interferire con il metabolismo dell'acido folico nell’uomo e questo potrebbe favorire lo sviluppo di gravi malformazioni fetali (deficit di acido folico in gravidanza è associato a difetti del tubo neuronale) (Andersen et al., 2013; McEvoy, 2002).
Negli animali, il trimetoprim ha indotto anomalie congenite in ratti e scimmie, ma non nei conigli; in associazione ad acido valproico ha aumentato l’incidenza di esencefalia (sviluppo del cervello all’esterno della scatola cranica) nel topo.
Nell’uomo i dati disponibili sono controversi. Alcuni studi di caso-controllo hanno evidenziato una relazione fra somministrazione di trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo) in gravidanza e malformazioni del palato (palatoschisi), di uretra e pene (ipospadia), anomalie dell’apparato cardiovascolare e del tubo neuronale (Crider et al. 2009; ; Czeizel et al. 2001; Hernandez-Diaz et al. 2001; Hernandez-Diaz et al., 2000). Altri studi non hanno riportato una prevalenza di malformazioni congenite significativamente più elevata rispetto a quella osservata nella popolazione generale (Ford et al., 2014). La somministrazione di trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo) nel secondo e terzo trimestre di gravidanza è stata associata alla nascita di bambini piccoli per età gestazionale (SGA, small for gestational age) (Santos et al., 2011). La somministrazione di trimetoprim nei tre mesi che precedono la gravidanza è stata associata ad un aumento del rischio di malformazioni congenite nel bambino (studi epidemiologici case-crossover e case-time-control) indicando un ruolo potenzialmente teratogeno del farmaco (Sun et al., 2014; Andersen et al., 2013).

DL50: dopo somministrazione orale di trimetoprim: 7000 mg/kg (topo); 2100 mg/kg (ratto). Dopo somministrazione orale di trimetoprim più sulfametossazolo: 4200 mg/kg (topo) (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2013).