Trimetoprim

Bactrim, Bactrimel

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Trimetoprim?

Effetti collaterali osservati in pazienti trattati con trimetoprim

Dermatologici: rash, prurito, fotosensibilità; (molto rari < 0,01%) dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell).
Gli effetti più comuni (rash e prurito) sono generalmente di lieve entità e reversibili dopo sospensione del trattamento. I rash si possono presentare come maculopapulari o morbilliformi. Nei pazienti trattati con 200 mg al giorno di trimetoprim l’incidenza di rash è compresa fra 2,9% e 6,7%; in pazienti trattati con dosaggi maggiori l’incidenza può essere più alta.

Ematici: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia megaloblastica, metemoglobinemia.

Epatici: aumento delle transaminasi e della bilirubina; raramente, ittero colestatico.

Gastrointestinali: distress epigastrico, nausea, vomito, glossite.

Metabolici: iperkaliemia, iponatremia.
L’iperkaliemia indotta da trimetoprim è dovuta all’inibizione del farmaco sui canali del sodio delle membrane delle cellule apicali nella porzione distale dei nefroni. Questo comporta una diminuzione del voltaggio transepiteliale con inibizione della secrezione di potassio (effetto “amiloride-simile”). In uno studio clinico pazienti con AIDS sono stati trattati con dosaggi elevati di trimetoprim (20 mg/kg al giorno). Concentrazioni di potassio superiori a 5 mmoli/L (indicative di uno stato di iperkaliemia) sono state osservate nella metà dei pazienti (Velazquez et al., 1993). Iperkaliemia è stata riportata anche con dosi standard di trimetoprim, anche se il rischio tende ad aumentare quando il farmaco è somministrato ad alto dosaggio e il paziente presenta fattori di rischio per insufficienza renale oppure è in terapia con farmaci che riducono l’escrezione renale di potassio (Perazella, 2000).

Renali: aumento dei livelli di creatinina e di azoto ureico nel sangue (BUN, Blood Urea Nitrogen).
Gli effetti del trimetoprim sulla clearance della creatinina sono osservabili sia quando il farmaco è somministrato a dosaggio elevato (20 mg/kg/die) sia a dosaggio moderato (10 mg/kg/die). In uno studio clinico di piccole dimensioni (20 pazienti) che ha confrontato i due diversi dosaggi di trimetoprim in pazienti con funzione renale nella norma, l’aumento medio dei livelli di creatinina nei 10 giorni di terapia è stato pari al 22,2% (p<0,005) e al 31,3% (p<0,0005) rispettivamente con la dose più bassa e più alta di trimetoprim rispetto al basale. La clearance della creatinina è risultata diminuire, mediamente, del 21,3% (p=0,01) e del 16% (p=0,08) con la dose più bassa e più alta di trimetoprim. Dopo la sospensione del farmaco i valori di creatininemia si sono normalizzati in circa 5 giorni. L'incidenza degli effetti collaterali è stata del 75% nel gruppo trattato con il dosaggio più alto e 11% nell'altro (Naderer et al., 1997).

Sistemici: febbre, reazioni anafilattiche, meningite asettica.

Effetti collaterali osservati in pazienti trattati con trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo)

Gli effetti avversi osservati con maggior frequenza nei pazienti trattati con trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo) sono disturbi della pelle, del tratto gastrointestinale e del sangue (Jick, 1982; Lawson, Jick, 1978).

Centrali: (molto rari < 0,01%): neuropatie, uveite, meningite asettica o sintomi simil-meningei, convulsioni, atassia, vertigini, cefalea, tinnito, insonnia e astenia (Muller et al., 2001; Joffe et al., 1989); sono stati riportati episodi di allucinazioni.

Dermatologici: (comuni: 1-10%) rash, prurito; (molto rari < 0,01%) fotosensibilità, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, eritema multiforme, porpora, porpora di Henoch-Schoenlein (See, Mumford, 2001; Johnson et al., 1990; Arola et al., 1998).

Ematici: (rari: 0,1-0,01%) leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia; (molto rari: < 0,01%) agranulocitosi, anemia (megaloblastica, emolitica/autoimmune, aplastica), pancitopenia, metemoglobinemia, eosinofilia (associata a rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici), ipoprotrombinemia, alterazioni del metabolismo dei folati.
La maggior parte delle alterazioni ematologiche riportate sono risultate lievi, asintomatiche e reversibili con la sospensione della terapia.?Quattro pazienti con anemia megaloblastica sub-clinica trattati con trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo) hanno evidenziato il peggioramento della forma patologica con comparsa di neutropenia e pancitopenia (Chanarin, England, 1972). L'effetto leucopenico e trombocitopenico può portare all'incremento dell'incidenza di infezioni opportunistiche.

Epatici: (molto rari < 0,01%) aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi, necrosi epatica, sindrome del dotto biliare evanescente, ittero.

Gastrointestinali: (comuni: 1-10%) nausea, vomito; (rari: 0,1-0,01%) stomatite, glossite, diarrea; (molto rari < 0,01%) dolori addominali, colite pseudomembranosa; segnalazione sporadiche di pancreatite.

Locali: (infusione endovenosa) dolore al sito di iniezione, flebite.

Metabolici: iperkaliemia, iponatremia, ipoglicemia.
Sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con trimetoprim/sulfametossazolo (cotrimossazolo), in genere dopo pochi giorni di terapia (Nunnari et al., 2010). I pazienti con ridotta funzionalità renale, patologia epatica o malnutrizione sono particolarmente a rischio.

Muscoloscheletrici: (molto rai< 0,01%) artralgia, mialgia, rabdomiolisi.

Renali: (molto rari < 0,01%) albuminuria, ematuria, nefrite interstiziale, aumento dei livelli di azotemia (BUN), di creatininemia e cristalluria.

Sistemici: (molto rari: < 0,01%) micosi (es. candida), sindrome anafilattoide (pazienti con AIDS) (Johnson et al., 1990), reazioni allergiche anche crociate in pazienti con ipersensibilità ad uno dei componenti: reazioni cutanee e mucose generalizzate, dermatite esfoliativa, reazioni anafilattoidi e malattia da siero anche nei bambini (Heckbert et al., 1990), febbre, edema angioneurotico, orticaria, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, periarterite nodosa, miocardite allergica e polmonite interstiziale. Sono stati segnalati casi di infiltrati polmonari come quelli che si osservano nelle alveoliti eosinofile o allergiche.

Pazienti HIV-positivi trattati con trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo)

In questa classe di pazienti, gli effetti collaterali osservati con l’associazione farmacologica trimetoprim più sulfametossazolo (cotrimossazolo) sono risultati qualitativamente simili a quelli riscontrati nei pazienti immunocompetenti. Per alcuni effetti collaterali, l’incidenza nei pazienti HIV-positivi è risultata più elevata.

Dermatologici: (molto comuni > 10%) rash maculopapulare spesso associato a prurito.

Ematici: (molto comuni > 10%) leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia.

Epatici: aumento dei livelli delle transaminasi.

Gastrointestinali: (molto comuni > 10%) anoressia, nausea, vomito, diarrea.

Metabolici: (molto comune> 10%) iperkaliemia; (non comuni: 0,1-1%) iponatremia, ipoglicemia.

Sistemici: (molto comuni > 10%) febbre spesso associata a manifestazioni cutanee maculopapulari.