Tramadolo

Contramal, Fortradol, Tralodie e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Tramadolo?

Antidepressivi (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina SSRI, inibitori della ricaptazione di serotonina-noradrenalina SNRI, MAO inibitori, antidepressivi triciclici, mirtazapina): l’associazione di tramadolo con farmaci antidepressivi aumenta il rischio di sindrome serotoninergica e convulsioni (Sansone, Sansone, 2007).
Gli antidepressivi e il tramadolo, attraverso meccanismi differenti, aumentano la concentrazione di serotonina nello spazio intersinaptico, tra un neurone e l’altro, potenziando la trasmissione serotoninergica. Episodi di sindrome serotoninergica (agitazione, confusione, tremore, diaforesi, mioclono, iperriflessia, midriasi, tachicardia, febbre) sono stati riportati con tramadolo associato a mirtazapina e venlafaxina (Houlihan, 2004). Coma, convulsioni, ipotensione seguita da tachicardia ventricolare fino arresto cardiaco per asistole e shock refrattario sono stati riportati in caso di intossicazione di tramadolo associato a farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale quali idrossizina, gabapentin e clonazepam (Daubin et al., 2007).

Antinfiammatori non steroidei: Il tramadolo associato ad un FANS (farmaco antinfiammatorio non steroideo) conferisce un’analgesia completa in quanto l’azione si esplica a tutti i livelli (Novelli et al., 1999).
I farmaci antiinfiammatori non steroidei sono risultati antagonizzare in vivo (ratto) l’effetto di costipazione sul tratto gastrointestinale indotto da tramadolo (Planas et al., 2003).

Atomoxetina: aumenta il rischio di crisi convulsive, secondo un meccanismo non noto (Karalliedde et al., 2010).

Buproprione: abbassa la soglia convulsiva, aumentando il rischio di crisi convulsive che possono insorgere in terapia con tramadolo (Sadock et al., 2015).

Carbamazepina: la carbamazepina è un potente induttore metabolico dell’enzima citocromiale CYP3A4 e potrebbe quindi indurre il metabolismo del tramadolo, riducendone i livelli plasmatici. Potrebbe essere opportuno considerare un’alternativa terapeutica alla carbamazepina per ridurre il rischio di una riduzione dell’effetto analgesico del tramadolo (Karalliedde et al., 2010). Ad oggi, tuttavia, questa interazione non sembra clinicamente significativa (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a).

Chinina: la chinina inibisce l’attività enzimatica del citocromo P450 2D6, portando ad un aumento di concentrazione plasmatica di tramadolo e quindi della sua attività analgesica. È necessario monitorare gli effetti sedativi per pericolo di narcosi (Karalliedde et al., 2010).

Claritromicina: in associazione a tramadolo sono state riportate allucinazioni visive e uditive (case-report) (Kovacs, Peter, 2010). Entrambi i farmaci possono indurre allucinazioni, ma la co-somministrazione può essere associata ad un aumento del rischio per un effetto farmacometabolico. La claritromicina è infatti un inibitore dell’enzima citocromiale CYP3A4 responsabile del metabolismo del tramadolo. L’associazione dei due farmaci probabilmente porta ad un aumento della concentrazione dei livelli di tramadolo con un aumento degli effetti osservati.

Cimetidina: può causare un aumento dei livelli plasmatici di tramadolo, per inibizione del suo metabolismo mediato dall’attività del citocromo P450 2D6 (Karalliedde et al., 2010).

Digossina: il tramadolo può provocare l’aumento di concentrazione di digossina, secondo un meccanismo non noto. È indispensabile monitorare attentamente i livelli di digossina e, se necessario, ridurre la dose perché questo farmaco presenta una finestra terapeutica ristretta (parametro farmacologico che è indice della sicurezza di un farmaco) e un potenziale di tossicità elevato (Karalliedde et al., 2010).

Eritromicina ketoconazolo: inibiscono le reazioni metaboliche mediate dal citocromo P450 3A4 e potrebbero pertanto aumentare i livelli sierici di tramadolo per inibizione farmacometabolica. Non è nota la rilevanza clinica dell’interazione farmacologica (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015).

Farmaci anti-emetici (ondansetron, droperidolo): questi farmaci sono antagonisti del recettore 5-HT3 della serotonina, neurotrasmettitore coinvolto nella modulazione delle vie nervose della sensibilità al dolore (nocicezione). La co-somministrazione di ondansetron e tramadolo, la cui attività analgesica centrale dipende in parte da un aumento della trasmissione serotoninergica, può determinare una diminuzione dell’attività analgesica del tramadolo. Ne consegue che sono necessarie dosi maggiori di analgesico per ottenere il controllo dell’analgesia (Arcioni et al., 2002). Entrambi i farmaci anti-emetici, inoltre, antagonizzano l’effetto inibitorio del tramadolo sul transito intestinale (dati preclinici, in vivo) (Dursteler et al., 2006).

Farmaci che abbassano la soglia convulsiva (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, antipsicotici, analgesici centrali, anestetici locali, tetraidrocannabinolo, mirtazapina): facilitano l’insorgenza di convulsioni (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015).

Farmaci deprimenti del sistema nervoso centrale (derivati degli oppioidi, inclusi i farmaci antitosse e i trattamenti sostitutivi, barbiturici, benzodiazepine, altri ansiolitici e ipnotici, antidepressivi sedativi, antistaminici sedativi, neurolettici, antiipertensivi ad effetto centrale, talidomide, baclofene) e alcol: incrementano gli effetti sedativi sul sistema nervoso centrale e sulla depressione respiratoria del tramadolo. Il livello di attenzione durante la guida può essere compromesso (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015; Dayer et al., 1997).

Fluoxetina, paroxetina: sono inibitori enzimatici specifici per il citocromo P450 2D6, che metabolizza il tramadolo nel suo metabolita attivo. La diminuzione della produzione di tale metabolita si traduce in una diminuzione di effetto analgesico (Laugesen et al., 2005; Lynch, Price, 2007).

Inibitori delle proteasi (indinavir, saquinavir, ritonavir con o senza lopinavir): inibiscono l’attività del citocromo P450 2D6 e possono causare pertanto potenziali effetti collaterali del tramadolo (Karalliedde et al., 2010).

Inibitori MAO: è stato osservato, in passato, che i farmaci inibitori delle monoaminossidasi incrementano la tossicità dei farmaci analgesici (petidina, morfina, pentazocina, fenazocina), associata ad un aumento di concentrazione di serotonina a livello cerebrale (Browne, Linter, 1987; Rogers, Thornton, 1969). Questa classe di antidepressivi è pertanto controindicata in associazione con tramadolo. Il tramadolo deve essere somministrato dopo non meno di due settimane, se il paziente è in terapia con questi farmaci (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015).

Metadone: inibisce il metabolismo del tramadolo mediato dal citocromo P450 2D6, che trasforma il tramadolo nel suo metabolita attivo O-demetilato (M1). Il metadone riduce parzialmente l’attività del tramadolo, che è in parte mediata dal suo metabolita (Coller et al., 2012).

Rasagilina, Selegilina (farmaci anti-parkinson): l’associazione di questi farmaci con petidina è stata associata ad un aumento del rischio di iperpiressia (aumento della temperatura corporea oltre i 40,5 °C) secondo un meccanismo non noto. Per analogia con petidina è stato considerata l’insorgenza di tale effetto anche in seguito ad associazione con tramadolo (Karalliedde et al., 2010).   

Rifampina: induce il metabolismo del tramadolo, causando una variazione dei parametri farmacocinetici. L’AUC (area sotto la curva concentrazione vs tempo) del tramadolo e del suo metabolita attivo diminuiscono (rispettivamente del 43% e 58%, per somministrazione endovenosa; 59% e 54% in seguito a somministrazione orale). La biodisponibilità è ridotta, passando dal 66% al 49% in seguito a somministrazione di rifampina (Saarikoski et al., 2013).

Ticlopidina: è un potente inibitore del citocromo P450 2B6, che rallenta l’eliminazione del tramadolo e del suo metabolita attivo. I parametri farmacocinetici del tramadolo risultano aumentati, quelli del suo metabolita ridotti (Hagelberg et al., 2013).

Triptani: in associazione a tramadolo si verifica un potenziamento della trasmissione serotoninergica con un aumento del rischio di sindrome serotoninergica (Food and Drug Administration - FDA, 2009).

Warfarin: l’associazione di tramadolo con warfarin causa un aumento dell’indice INR (International Normalized Ratio), per cui è necessaria, talvolta, una riduzione di dosaggio del warfarin (circa 25-30%) ed un costante monitoraggio dell’indice INR durante la settimana successiva all’inizio della terapia con tramadolo (Dumo, Kielbasa, 2006).