Tramadolo

Contramal, Fortradol, Tralodie e altri

Il tramadolo è un farmaco analgesico oppioide ad azione centrale, correlato strutturalmente alla codeina e alla morfina.

Il tramadolo è indicato per pazienti adulti e bambini nel trattamento di stati dolorosi di diverso tipo e gravità (dolore da trauma, dolore oncologico, dolore indotto da interventi chirurgici o diagnostici). L’agenzia americana che si occupa di farmaci, Food and Drug Administration, ha approvato l’uso del tramadolo solo nei pazienti con almeno 18 anni di età; il suo utilizzo, tuttavia, è ampiamente diffuso nella popolazione pediatrica (uso off-label).
Lo schema posologico per adulti e adolescenti (età >12 anni) prevede una dose orale di attacco di 50-100 mg di tramadolo, a seconda dell’intensità del dolore e alla sensibilità individuale e una dose di mantenimento di 50-100 mg di tramadolo ogni 4-6 ore. La dose corretta per ogni singolo paziente è la dose minima efficace per ottenere il controllo del dolore in assenza di effetti collaterali e deve essere raggiunta in modo graduale. Il tramadolo è disponibile anche in formulazioni farmaceutiche a rilascio prolungato (capsule e compresse): in questo caso la dose abituale è di 50-100 mg di tramadolo due volte al giorno, con un intervallo fra le due somministrazioni non inferiore alle otto ore; se la risposta del paziente dovesse essere non ottimale, la dose può essere aumentata a 150-200 mg due volte al giorno.
Per i bambini (età 1-12 anni) le capsule e le compresse non sono adatte perchè non è possibile personalizzare il dosaggio in base al peso corporeo. La formulazione più indicata è quella in gocce. Una goccia di soluzione di tramadolo 100 mg/mL contiene 2,5 mg di tramadolo. La posologia raccomandata è 1-2 mg di tramadolo/kg di peso corporeo; non deve essere superata la dose di 8 mg di tramadolo/kg di peso corporeo. Per i bambini di età <1 anno il tramadolo è controindicato.
Il tramadolo è disponibile anche in supposte (dose raccomandata negli adulti e nei ragazzi con più di 12 anni: 100 mg ogni 4-6 ore) e in forma iniettabile (somministrazione endovenosa lenta o intramuscolare).

Il tramadolo può anche essere associato al paracetamolo: la combinazione è indicata per il trattamento del dolore acuto da lieve a moderato. Per adulti e adolescenti (età >12 anni) la dose iniziale è di 75 mg/die (tramadolo) più 650 mg/die (paracetamolo). In caso di necessità la dose può essere aumentata fino a 300 mg/die di tramadolo e 2600 mg/die di paracetamolo. In caso di più somministrazioni giornaliere, l’intervallo di tempo fra due dosi successive non deve essere inferiore alle 6 ore.

La dose giornaliera totale raccomandata di tramadolo, nei pazienti adulti, non deve superare i 400 mg per ogni via di somministrazione.

Nei pazienti anziani o con insufficienza renale o epatica l’eliminazione del tramadolo può essere rallentata (l’emivita media è di 6 ore; emivita è il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica di un farmaco), per cui può essere necessario aumentare l’intervallo di somministrazione del farmaco.
Nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ridotta del 30% o con insufficienza epatica non deve essere superata la dose di 100 mg di tramadolo al giorno (50 mg ogni 12 ore) e devono essere evitate le formulazioni a rilascio prolungato.

La terapia con tramadolo non deve essere a lungo termine perchè possiede un potenziale di dipendenza. Il trattamento deve essere breve e non deve superare il tempo necessario per il sollievo del dolore.

L’utilizzo del tramadolo richiede particolare attenzione in alcune situazioni patologiche quali dipendenza da oppioidi, ridotto livello di coscienza, disturbi convulsivi e shock, trauma cranico.

Il tramadolo può portare a convulsioni alle dosi normali terapeutiche ma il rischio aumenta se le dosi superano i valori massimi raccomandati (>400 mg), se il paziente è in terapia con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva, se il paziente è affetto da malattie che possono essere fattori di rischio per convulsioni (il tramadolo è controindicato in pazienti con epilessia non adeguatamente controllata).

Gli effetti collaterali del tramadolo sono quelli tipici degli analgesici oppiodi: nausea, vomito, ritenzione urinaria, sonnolenza, costipazione, secchezza delle fauci, effetti immunosoppressivi, disforia, stipsi. Nausea, vertigini e sonnolenza sono gli effetti collaterali più comuni e si riscontrano in più del 10% dei pazienti trattati.

Il tramadolo è considerato un farmaco oppioide atipico in quanto il suo meccanismo d’azione si discosta da quello classico degli oppioidi e per questo gli effetti collaterali del tramadolo sono molto più blandi in termini di intensità e frequenza, rispetto a quelli causati da dosi equipotenti di altri analgesici oppioidi. La depressione respiratoria e i disturbi cardiovascolari sono eventi più rari e la maggior tollerabilità l’ha reso un farmaco molto prescritto. Il rischio di depressione respiratoria da oppioide insorge con maggiore probabilità se vengono co-somministrati farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale e se si superano le dosi massime di tramadolo consentite. Il farmaco è controindicato in pazienti affetti da intossicazione acuta da ipnotici, analgesici che agiscono a livello del sistema nervoso centrale, oppioidi, farmaci psicotropi e alcol e nei pazienti affetti da depressione respiratoria non adeguatamente controllata.
Il tramadolo può portare a tolleranza e dipendenza meno frequentemente rispetto agli altri oppioidi ma possono insorgere sintomi di astinenza anche durante la terapia a breve termine e a dosaggi terapeutici. I sintomi di astinenza comprendono: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore, sintomi gastrointestinali; più raramente, attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito, a carico del sistema nervoso centrale. È opportuno ridurre il dosaggio di tramadolo in maniera graduale. Il tramadolo non deve essere utilizzato per il trattamento della sospensione da narcotici e altre droghe.

Il tramadolo può causare sindrome serotoninergica, caratterizzata da sintomi legati ad eccessiva attività neuromuscolare (tremore, clono, mioclono, iperriflessia, rigidità), eccessiva attività del sistema nervoso autonomo (diaforesi, febbre, tachicardia, tachipnea), stato mentale alterato (agitazione, confusione). Alcuni farmaci, specialmente gli antidepressivi, che aumentano l’attività della serotonina a livello cerebrale, possono favorire l’insorgenza di questo evento. Il tramadolo è controindicato in associazione con i farmaci appartenenti alla classe inibitori delle MAO e nelle due settimane successive l’interruzione di tale trattamento.

Altri sintomi a carico del sistema nervoso centrale sono capogiri, sonnolenza, cefalea, disturbi del linguaggio, parestesie, tremore, contrazioni muscolari involontarie e incoordinazione motoria, sincope, stati confusionali, disturbi del sonno, allucinazioni, delirio, ansia, incubi, modifiche dell’umore (euforia, disforia) e delle capacità sensoriali e cognitive.

Sono stati riscontrati effetti collaterali a livello cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia, ipotensione posturale, collasso cardiocircolatorio), reazioni di ipersensibilità (reazione anafilattoide, orticaria, prurito, broncospasmo, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), gastrointestinali (nausea, stipsi, vomito, secchezza della bocca, aumento del pH a livello gastrico, irritazione gastrointestinale, diarrea, inibizione dello svuotamento gastrico), incremento dei valori degli enzimi epatici, effetti immunosoppressivi, metabolici (alterazione dell’appetito, ipoglicemia), debolezza muscolare, oculari (miosi, midriasi, visione offuscata), urinari (disuria, ritenzione urinaria). Alcuni studi di farmacovigilanza hanno riscontrato un aumento del rischio di ipoglicemia e ospedalizzazione per ipoglicemia.

La principale interazione farmacometabolica per il tramadolo avviene a livello del sistema enzimatico del citocromo P450 2D6, enzima deputato alla trasformazione metabolica del tramadolo nel suo metabolita attivo. Alcuni farmaci inibiscono questa reazione causando aumento dei livelli plasmatici di tramadolo e diminuzione di quelli del suo metabolita attivo (chinina, cimetidina, fluoxetina, paroxetina, indinavir, saquinavir, ritonavir, metadone, ticlopidina). Altre interazioni farmacometaboliche interessano gli enzimi citocromiali CYP3A4 e CYP2B6. I farmaci attivi su questi enzimi (induttori e inibitori) possono influenzare in vario modo i livelli plasmatici del tramadolo. Ad esempio gli induttori del CYP3A4 come carbamazepina e rifampina possono ridurre i livelli plasmatici di tramadolo mentre gli inibitori dello stesso enzima, come claritromicina, eritromicina e ketoconazolo, possono aumentare i livelli plasmatici dell’analgesico. Non sempre l’interazione farmacometabolica si traduce in un effetto clinico evidente.
Interazioni farmacologiche con rilevanza clinica sono state osservate con farmaci antiinfiammatori non steroidei (antagonizzano l’effetto di costipazione del tramadolo), digossina (aumento del suo potenziale di tossicità), rasagilina e selegilina (aumento della temperature corporea), warfarin (aumento dell’indice INR, International Normalized Ratio).

Benchè il tramadolo possieda una buona tollerabilità e maneggevolezza, possono insorgere gravi effetti tossici in caso di sovradosaggio, tipici degli analgesici oppioidi: miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino a coma, convulsioni, depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. In questa situazione aumenta il rischio di convulsioni e di sindrome serotoninergica.  I trattamenti di emergenza per l’intossicazione da tramadolo sono associati a ripristinare la funzionalità cardiaca e respiratoria (mantenere libere le vie aeree, utilizzo dell’antidoto naloxone, efficace solo parzialmente). Per le convulsioni è efficace diazepam per via endovenosa. Se il tramadolo viene assunto per via orale, la lavanda gastrica e il carbone attivo sono efficaci nelle due ore successive all’ingestione.
In caso il tramadolo sia somministrato con paracetamolo bisogna considerare i possibili sintomi da sovradosaggio da paracetamolo che interessano il fegato. Per i pazienti con insufficienza epatica il paracetamolo è controindicato.

Il tramadolo possiede un profilo farmacodinamico particolare, che si discosta da quello classico degli oppioidi. L’attività farmacologica è esercitata da due enantiomeri che agiscono attraverso differenti meccanismi e influenzano, oltre il legame con i recettori degli oppioidi, anche l’inibizione della ricaptazione cellulare delle amine biogene. Poichè il meccanismo sulle amine biogene è analogo a quello esercitato dagli antidepressivi, il tramadolo possiede effetti antidepressivi ed è efficace in caso di dolore neuropatico (gli effetti sull’umore e sul dolore neuropatico sono mediati dallo stesso recettore della serotonina, il 5HT1A). Il tramadolo esercita un effetto sinergico con i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), quando somministrati contemporaneamente, in quanto l’inibizione del dolore avviene a più livelli (centrale e periferico). Quando somministrato con paracetamolo, l’attività analgesica è mantenuta per una durata maggiore.

Il tramadolo è risultato efficace nel trattamento del dolore di diversa natura: dolore indotto da trauma, dolore post-operatorio, coliche renali e biliari, dolore neuropatico, dolore alla parte bassa della schiena, osteoartrite ma non provoca una sedazione forte tale da essere utilizzato in anestesia generale. Inoltre, esercita un’attività antitussiva, tipica degli oppioidi.

Altre applicazioni terapeutiche del tramadolo oggetto di studio comprendono il disturbo ossessivo-compulsivo, l’emicrania, la nevralgia post-erpetica, la sindrome delle gambe senza riposo, verso cui si è dimostrato risolutivo.

Il tramadolo è utilizzato anche nel trattamento della fibromialgia e dell’eiaculazione precoce, entrambe indicazioni non approvate (usi off label). In caso di fibromialgia vi sono evidenze scientifiche a sostegno della sua efficacia. Il tramadolo ha ridotto l’allodinia in modelli di ratto di fibromialgia indotta da reserpina.
Nei pazienti affetti da eiaculazione precoce la somministrazione di tramadolo è stata associata ad un amento del tempo di latenza di eiaculazione intravaginale (IELT), parametro preso come indice di efficacia. Negli studi clinici è stato riscontrato comunque un elevato grado di variabilità tra i diversi risultati.

Somministrato per via orale, il tramadolo è assorbito quasi completamente in 15-45 minuti e raggiunge la concentrazione plasmatica massima in due ore. La sua biodisponibilità è pari al 70% dopo la prima somministrazione, per effetto del metabolismo di primo passaggio e diventa completa solo dopo somministrazioni ripetute. Il tramadolo si lega per il 20% alle proteine plasmatiche e presenta elevata affinità per i tessuti (rapida distribuzione del farmaco in tutto il corpo).

Il tramadolo subisce metabolismo epatico da cui generano vari metaboliti, tra cui un metabolita attivo più potente del tramadolo. L’enzima responsabile della conversione del tramadolo nel metabolita farmacologicamente attivo è il CYP2D6. Poiché esistono differenze genetiche tra gli individui a carico del CYP2D6, per cui l’enzima può essere più o meno attivo, l’attività analgesica del tramadolo presenta un certo grado di variabilità interindividuale.

Il 90% del tramadolo viene eliminato dalle urine (30% inalterato, 60% come metaboliti). Il rimanente 10% si ritrova nelle feci. L’emivita del farmaco è di circa 6 ore, quella del metabolita attivo di 7,9 ore.

La formulazione di tramadolo associato a paracetamolo non apporta modifiche significative dei parametri farmacocinetici, rispetto ai principi attivi somministrati singolarmente.