Tramadolo

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Farmacologia - Come agisce Tramadolo?

Il tramadolo è un farmaco analgesico oppioide ad azione centrale, correlato strutturalmente alla codeina e alla morfina.

Il tramadolo possiede due enantiomeri, che agiscono secondo differenti meccanismi, conferendo alla molecola un profilo farmacodinamico peculiare. Il tramadolo, infatti, esercita la sua attività sulla trasmissione del dolore anche attraverso un meccanismo non oppioide che coinvolge le amine biogene, sinergico a quello tipico degli oppioidi.

Il meccanismo oppioide del tramadolo è mediato dal legame con il recettore mu, verso cui il farmaco possiede un’affinità di 10 volte minore rispetto alla codeina, 60 volte inferiore al destropropossifene e 6000 volte inferiore alla morfina. Il metabolita attivo del tramadolo, l’O-desmetil-tramadolo (M1), tuttavia, ha un’affinità maggiore rispetto al tramadolo (200 volte maggiore) e una potenza 6 volte maggiore. L’enantiomero destrogiro (+) si lega ai recettori oppioidi ed inibisce la ricaptazione cellulare della serotonina. L’enantiomero levogiro (-), invece, inibisce la ricaptazione della noradrenalina, influenzando il sistema adrenergico. Questi meccanismi complementari si traducono in un potenziamento degli effetti inibitori sulla trasmissione del dolore a livello del midollo spinale e incrementano l’effetto analgesico del tramadolo. Sono coinvolte, in particolare, le vie inibitorie discendenti che dal cervello si proiettano a livello del midollo spinale. L’attivazione di queste vie stimola l’attività degli interneuroni che inibiscono la trasmissione del dolore a livello spinale.

Il tramadolo poiché condivide con i farmaci antidepressivi parte del meccanismo d’azione (effetto inibitorio sulla ricaptazione di serotonina e adrenalina), e presentando inoltre analogia strutturale con uno di questi farmaci (venlafaxina), ne condivide anche alcuni effetti farmacologici. Analogamente, gli antidepressivi che agiscono potenziando l’azione delle amine biogene, esercitano un’attività analgesica (Benzon et al., 2013; Gobel, Stadler, 1997; Grond, Sablotzki, 2004; Sansone, Sansone, 2009).
L’attività antinocicettiva del tramadolo è mediata dal recettore serotoninergico 5-HT1A, ma non dal recettore 5-HT1B (Rojas-Corrales et al., 2005). Il recettore 5HT1A è coinvolto nella anche nella modulazione del dolore neuropatico e degli effetti antidepressivi del tramadolo (Berrocoso et al., 2006; Berrocoso et al., 2007).

L’effetto analgesico del tramadolo può essere incrementato dall’associazione con un analgesico non oppioide e la sua potenza è pari al 10% di quella conferita dalla morfina per via parenterale.

Il tramadolo è indicato in pazienti con funzione cardiaca e polmonare compromessa, dopo operazioni chirurgiche al torace o all’addome superiore e nei pazienti per cui sono controindicati gli analgesici non oppioidi. Anche nei pazienti con disordini gastrointestinali e renali, l’utilizzo del tramadolo è più appropriato rispetto al ricorso ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (Grond, Sablotzki, 2004; Lauerma, Markkula, 1999). Il tramadolo, infatti, non provoca sanguinamento gastrointestinale e tossicità renale perché non interferisce con la produzione di prostaglandine (Gullo, 2003).

Il tramadolo è risolutivo nel dolore di gravità da moderata a grave, di diversa natura: dolore post-operatorio, dolore indotto da traumi, coliche renali e biliari, dolore neuropatico, dolore alla parte bassa della schiena, osteoartrite (Grond, Sablotzki, 2004).

Il tramadolo non è utilizzato come farmaco coadiuvante in l’anestesia generale perché non provoca una sedazione abbastanza forte (Lehmann, 1997).

Il tramadolo è stato associato ad un effetto anestetico locale, ad attività antinfimmatoria in modelli sperimentali di ratto, a riduzione dei livelli di sostanza P nel liquido sinoviale umano, ad attività agonista sul recettore adrenergico alfa2 (Benzon et al., 2013).

Il tramadolo esercita, inoltre, un’azione antitussiva la cui potenza dipende dalla sua struttura e da quella del suo metabolita (Hennies et al., 1988).

Tramadolo con FANS
Il tramadolo e un FANS (farmaco antiinfiammatorio non steroideo) esplicano la loro azione analgesica secondo meccanismi differenti ma complementari. Il tramadolo, infatti, agisce sulle vie discendenti del dolore, i FANS sull’origine del dolore e la loro associazione (esempio: tramadolo+paracetamolo), espletandosi su tutti i livelli, conferisce quindi un’analgesia completa (Novelli et al., 1999).

Tramadolo con paracetamolo
Il tramadolo esercita un effetto additivo con il paracetamolo in quanto il paracetamolo determina una prima fase di analgesia, entro 20 minuti dalla somministrazione, che è successivamente mantenuta per una durata maggiore rispetto al tramadolo somministrato in monoterapia. Un altro vantaggio dell’associazione farmacologica, inoltre, è il minor rischio di causare tossicità epatica perché entrambi i farmaci sono presenti in minor quantità. L’efficacia terapeutica della combinazione tramadolo-paracetamolo è risultata comparabile a quella della codeina-paracetamolo per la terapia dell’osteoartrite cronica, ma con una maggiore tollerabilità (Benzon et al., 2013).

Dolore da traumi
In uno studio randomizzato a doppio cieco l’attività del tramadolo è stata paragonata a quella del ketorolac (un farmaco antiinfiammatorio non steroideo), per il trattamento di dolore severo associato a fratture ossee nei bambini. I due farmaci, somministrati per via sublinguale, hanno conferito lo stesso grado di sollievo dal dolore (Neri et al., 2013).

Dolore oncologico
Il tramadolo è efficace nel trattamento del dolore oncologico, di gravità variabile, da moderato a severo. In caso di tumore maligno metastatico l’intensità del dolore in seguito a trattamento con tramadolo è stata ridotta in modo significativo (valutazione del dolore secondo scala numerica: variazione da 6,75 a 3,03; p<0,001), il sollievo dal dolore aumentato da 25,75 a 71,81; p<0,001), la qualità del sonno migliorata (impatto del dolore ridotto da 51,51% a 10,61%; p<0,001). Il 60% dei pazienti, inoltre, ha dichiarato un dolore di entità debole (Bosnjak et al., 2007).
Il tramadolo si è mostrato risolutivo nei casi di insuccesso terapeutico degli analgesici non oppioidi. In caso di pazienti con dolore oncologico di grado moderato-severo non responsivo al trattamento con naprossene 1g/die, il tramadolo, in formulazione a rilascio prolungato, è stato efficace in due terzi dei pazienti sia in seguito alla somministrazione della prima dose, sia come trattamento a lungo termine. Il numero dei pazienti che hanno provato un sollievo sono aumentati da 43% a 71%, dalla prima alla sesta settimana e gli effetti collaterali tipici degli oppioidi sono stati attenuati nel corso del trattamento (Petzke et al., 2001).

Dolore post-operatorio
In molti studi è stata osservata un’efficacia significativa del tramadolo, somministrato per via orale e parenterale, nel dolore da moderato a severo associato a operazioni chirurgiche. Il tramadolo ha conferito sollievo dal dolore in bambini e adulti, in modo comparabile a morfina e alfentanil e superiore a pentazocina, altri farmaci oppioidi. Poiché il tramadolo non compromette in modo rilevante la funzionalità respiratoria, a differenza degli altri oppioidi, è particolarmente utile per pazienti con respirazione difficoltosa quali anziani, fumatori, obesi e con funzionalità epatica e renale ridotta (Scott, Perry, 2000). Comunque, l’Agenzia americana che regola l’utilizzo dei farmaci, la Food and Drug Administration, ha controindicato l’uso di tramadolo come antidolorifico nella popolazione pediatrica sottoposta ad intervento di asportazione delle tonsille e/o adenoidi per il rischio di problemi respiratori (Food and Drug Administration – FDA, 2017).
Il tramadolo è più potente rispetto ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) per questa indicazione terapeutica (Lehmann, 1997) e può essere una valida alternativa terapeutica nei pazienti per cui i FANS non sono raccomandati (Scott, Perry, 2000). Viceversa, se associato a questi, può essere somministrato a dosi minori e causare meno effetti collaterali.
Alcuni studi hanno riportato come dose efficace di tramadolo per ottenere l’effetto analgesico 50 mg, somministrata per via endovenosa, seguita da una seconda somministrazione dopo 30 minuti se necessario. Per dolore di entità maggiore sono richieste dosi maggiori. Il tramadolo è considerato un trattamento di prima scelta per il sollievo dal dolore post-operatorio perché è ben tollerato e raramente causa effetti collaterali quali depressione respiratoria e cardiaca, stordimento, sonnolenza, potenziale di dipendenza e abuso rispetto a morfina e petidina, somministrate allo stesso dosaggio (Lehmann, 1997).

Astinenza da oppiacei
Il tramadolo è stato considerato un potenziale agente farmacologico ad attività oppioide per il trattamento dei sintomi di astinenza da oppiacei. In uno studio che ha coinvolto pazienti che hanno fatto abuso di eroina, il tramadolo ha dimostrato un’efficacia pari al trattamento con buprenorfina nel risolvere sintomi lievi o moderati dovuti all’interruzione di assunzione di eroina (Tamaskar et al., 2003).

Depressione
Il tramadolo esercita un effetto antidepressivo mediante modulazione del recettore della serotonina 5-HT1A. E’ stato osservato infatti che un antagonista di questo recettore (WAY 100635) riduce fortemente questo effetto (Berrocoso et al., 2006).

Disturbo ossessivo-compulsivo
Il disturbo ossessivo-compulsivo è un disordine di tipo neuropsichiatrico, con un’incidenza del 2-3% nel mondo. I pazienti sono tormentati da pensieri continuamente ricorrenti (ossessione) che generano ansia e inducono ad eseguire atteggiamenti ripetitivi e stereotipati (compulsioni) per attenuarla, che interferiscono con le attività pratiche di vita quotidiana.
Il tramadolo è considerato un agente farmacologico che potenzia l’azione dei farmaci antidepressivi attivi sul sistema serotoninergico nei pazienti affetti da disturbo ossessivo-compulsivo che rispondono meno a questi farmaci. Il tramadolo è risultato efficace nel ridurre i sintomi che caratterizzano il disturbo ossessivo-compulsivo mediante un meccanismo non noto, ma l’attivazione dei neuroni serotoninergici provocata dal tramadolo potrebbe inibire il rilascio di glutammato, che è un neurotrasmettitore eccitatorio, a livello corticale (Pittenger et al., 2005).

Eiaculazione precoce
L’eiaculazione precoce è una disfunzione sessuale diffusa tra la popolazione maschile: colpisce il 20-30% degli uomini, con ripercussioni importanti sulla qualità di vita (Bar-Or et al., 2012).
Il tramadolo viene utilizzato off label (indicazione non autorizzata) per il trattamento dell’eiaculazione precoce. Per verificare il potenziale ruolo farmacologico del tramadolo in questo ambito sono stati condotti alcuni trial clinici randomizzati.
Per testare l’efficacia del tramadolo è stato valutato come parametro il tempo di latenza di eiaculazione intra-vaginale (IELT), che è risultato maggiore dopo il trattamento con tramadolo, rispetto a placebo ma anche a paroxetina, sildenafil, lidocaina gel, terapia comportamentale. Tuttavia è stato riscontrato un alto grado di variabilità tra i risultati degli studi e diversi effetti collaterali associati al tramadolo quali disfunzione erettile, costipazione, nausea, mal di testa, sonnolenza, secchezza delle fauci, prurito, vomito (Martyn-st. James et al., 2015).
In uno studio che ha reclutato pazienti con eiaculazione precoce, caratterizzata da valori di IELT <2 minuti per almeno l’80% degli episodi, il tramadolo ha provocato un aumento significativo di questo parametro, da 1,17 +/- 0,30 minuti (prima del trattamento) a 7,37 +/- 2,53 minuti (alla fine del trattamento), rispetto a placebo (Salem et al., 2008).
Questo effetto è stato osservato anche in un altro studio clinico in cui è stato osservato che il tramadolo ha anche migliorato il profilo di eiaculazione prematura (PEP), un parametro preso come riferimento per valutare il grado della disfunzione (Bar-Or et al., 2012).
Sulla base dei risultati degli studi clinici (miglioramento del tempo di latenza di eiaculazione intravaginale, controllo del processo stesso e soddisfazione soggettiva), il tramadolo potrebbe essere considerato un’opzione terapeutica alternativa ai farmaci inibitori della ricaptazione della serotonina, come la dapoxetina (Kaynar et al., 2012).

Emicrania
Il tramadolo, somministrato per via intramuscolare, è stato considerato un potenziale farmaco per risolvere gli attacchi acuti di emicrania. In uno studio prospettico randomizzato, i pazienti (n = 17) hanno ricevuto 100 mg farmaco per infusione di 30 min o 100 mg di soluzione placebo. La risposta al trattamento, valutata come diminuzione di punti nelle scale VAS (visual analogue scale) e FPVS (4-point verbal scale), è stata significativamente maggiore nel gruppo trattato con tramadolo che è stato ben tollerato dai pazienti (Alemdar et al., 2007).
Il trattamento degli attacchi acuti di emicrania con tramadolo è stato anche paragonato a quello con diclofenac, un farmaco antiinfiammatorio non steroideo, in uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco. I pazienti, affetti da attacchi di emicrania acuta, sono stati trattati con 100 mg di tramadolo (n = 20) o 75 mg di diclofenac (n = 20), per via intramuscolare e l’entità dei sintomi è stata rilevata a 30, 60, 90, 120 minuti attraverso una scala, oltre ai possibili eventi avversi. I pazienti sono stati monitorati anche dopo 48 ore, per registrare eventuali ricadute. I due trattamenti non hanno mostrato differenze significative al termine delle 48 ore in quanto a sollievo dal dolore, effetti avversi e ripresentazione degli attacchi (Engindeniz et al., 2005).
Il tramadolo, come opzione terapeutica per l’emicrania acuta, si è dimostrato risolutivo anche in associazione con paracetamolo rispetto al placebo. Uno studio ha coinvolto pazienti adulti affetti da emicrania con dolore di gravità da moderata a severa, che sono stati trattati con una dose di tramadolo/paracetamolo o di placebo pari a 75 mg/650 mg. Il tramadolo, associato al paracetamolo, ha portato ad una riduzione del dolore e dei sintomi (fotofobia, fonofobia) associati all’emicrania (Silberstein et al., 2005).

Dolore neuropatico
Il tramadolo ha mostrato un’efficacia significativa rispetto al placebo nel sollievo dal dolore neuropatico, in termini fisici e psicologici. Sono emersi alcuni effetti avversi quali nausea, mal di testa, costipazione, sonnolenza ma la tollerabilità del farmaco è stata giudicata sostanzialmente buona per questo tipo di indicazione (Harati et al., 1998; Hollingshead et al., 2006). In un modello di ratto di dolore neuropatico, indotto da legatura parziale del nervo sciatico (PLS), la sensazione di allodinia causata è stata fortemente contrastata da somministrazione orale di tramadolo, in maniera dose-dipendente (Kaneko et al., 2014).
L’effetto analgesico del tramadolo sul dolore neuropatico è stato ricondotto al suo meccanismo d’azione specifico, che prevede una debole interazione con i recettori degli oppioidi e un potenziamento del sistema monoaminergico. I recettori della serotonina 5HT-1A, in particolare, sono implicati nell’azione antinocicettiva, insieme ai recettori oppioidi. Farmaci antagonisti di questi recettori, associati a tramadolo, rappresentano potenziali agenti per implementare l’azione del tramadolo nel dolore neuropatico (Berrocoso et al., 2007).

Fibromialgia
L’utilizzo del tramadolo per la fibromialgia non è stato approvato (uso off-label) ma vi sono evidenze scientifiche a sostegno della sua efficacia come trattamento di seconda linea per i casi più resistenti (MacLean, Schwartz, 2015). L’effetto analgesico del tramadolo è stato studiato in modelli di ratto di fibromialgia indotta da reserpina (RIM). La reserpina ha causato nei ratti allodinia, che è stata ridotta in seguito a somministrazione orale di tramadolo. L’effetto del tramadolo è stato parzialmente antagonizzato dal naloxone, ad indicare che è mediato da un meccanismo che coinvolge i recettori degli oppioidi (Kaneko et al., 2014).

Nevralgia post-erpetica
Gli antidepressivi sono spesso utilizzati nel trattamento della nevralgia post-erpetica, anche in associazione a neurolettici e, talvolta, ad oppioidi per incrementare l’azione analgesica.
In uno studio clinico l’utilizzo del tramadolo per la nevralgia post-erpetica è stato comparato all’antidepressivo clomipramina, associata o non associata al neurolettico levomepromazina. Ai pazienti sono state somministrate dosi di farmaco personalizzate fino ad un massimo di 600 mg di tramadolo e di 100 mg di clomipramina, con o senza levomepromazina 100 mg. Il sollievo dal dolore è stato paragonabile in entrambi i gruppi di trattamento, così come la tollerabilità. Il tramadolo, inoltre, non ha alterato le condizione psico-fisiche dei pazienti rappresentando un’opzione terapeutica alternativa per il trattamento dei pazienti per cui gli antidepressivi sono controindicati (pazienti con malattie cardiovascolari, prevalentemente > / = 65 anni)  (gli oppioidi e il tramadolo sono utilizzati come farmaci di seconda o terza linea nel trattamento della nevralgia post-erpetica) (Gobel, Stadler, 1997; Harden et al., 2013).

Sindrome delle gambe senza riposo
Il tramadolo è utilizzato nel trattamento della sindrome della gambe senza riposo; altre opzioni terapeutiche comprendono carbidopa/levodopa, pramipexolo, ripinirolo, ossicodone, metadone e codeina (Ferini-Strambi, Marelli, 2014) I farmaci attivi sul sistema dopaminergico costituiscono la prima scelta terapeutica.
In uno studio in aperto, il tramadolo somministrato alla dose di 50-150 mg/die è stato associato a miglioramento significativo dei sintomi in 10 pazienti su 12, a lieve miglioramento in 1 paziente e a nessun miglioramento in un solo paziente. Nessun paziente è andato incontro ad effetti collaterali o a tolleranza  (necessità di aumentare la dose di farmaco per ottenere lo stesso effetto farmacologico) (Lauerma, Markkula, 1999).