Tramadolo
Contramal, Fortradol, Tralodie e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Tramadolo?
Il tramadolo ha struttura lipofilica che presenta analogie con quella della codeina.
Chimicamente, il tramadolo è una miscela racemica di due enantiomeri, (+) tramadolo (enantiomero R,R) e (-) tramadolo (enantiomero S,S), due molecole identiche ma non sovrapponibili.
Somministrato per via orale, il tramadolo è assorbito quasi completamente dal tratto gastrointestinale in 15-45 minuti, raggiunge il picco di concentrazione plasmatica in 2 ore ed è rapidamente distribuito in tutto il corpo. La sua biodisponibilità dopo singola somministrazione è pari al 70%; circa il 30% della dose subisce metabolismo di primo passaggio e non raggiunge il circolo sanguigno. Dopo somministrazioni multiple, tuttavia, la biodisponibilità del tramadolo arriva al 100%.
La forma farmaceutica di tramadolo a rilascio controllato prevede un rilascio del principio attivo in 12 ore, con un picco di concentrazione (Cmax, concentrazione massima raggiunta) dopo 4,9 ore e una biodisponibilità pari all’87-95%.
Le forme liquide orali (gocce orali soluzione) vengono assorbite rapidamente e il tempo di raggiungimento della concentrazione massima è di circa 1 ora.
Per via intramuscolare la biodisponibilità del tramadolo è pari al 100% e il picco plasmatico è raggiunto in 45 minuti. La durata media dell’azione del tramadolo è di 6 ore e l’effetto analgesico compare dopo circa 10-20 minuti (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014; Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a; Caraceni et al., 2007; Grond, Sablotzki, 2004; Gullo, 2003). La somministrazione intramuscolare di tramadolo permette di raggiungere l’effetto terapeutico in modo graduale, quella endovenosa invece provoca un effetto analgesico immediato con concentrazioni plasmatiche che non rimangono costanti e perciò necessitano uno stretto monitoraggio. Questo problematica è stata risolta dall’introduzione di dispositivi per la somministrazione endovenosa continua, che garantiscono livelli plasmatici di tramadolo costanti e azzerano le differenze interindividuali in termini di farmacocinetica e farmacodinamica (Gullo, 2003).
Il tramadolo subisce metabolismo epatico di fase I, attraverso le reazioni di O- e N- demetilazione, da cui originano 5 composti: mono-O-demetil-tramadolo (M1), mono-N-demetil-tramadolo (M2), di-N-demetil-tramadolo (M3), tri-N,O-demetil-tramadolo (M4), di-N,O-demetil-tramadolo (M5). Il processo di O-demetilazione avviene da parte degli enzimi del citocromo P450 2D6, quello di N-demetilazione da parte del citocromo 2B6 e 3A4.
Gli enzimi del citocromo P450 presentano diversi polimorfismi genici, che conferiscono variabilità al profilo farmacocinetico del tramadolo. Per esempio, differenti genotipi del citocromo P450 2D6 (che determinano la velocità del processo indotto da questo enzima) influenzano la concentrazione del tramadolo e del metabolita O-demetilato e quindi la sua efficacia analgesica (Stamer et al., 2007).
Le differenze genetiche possono dipendere dalla razza; per esempio nel 5-10% della popolazione caucasica tale attività metabolica è rallentata (metabolizzatori lenti), di conseguenza le concentrazioni plasmatiche di tramadolo sono maggiori, mentre quelle del suo metabolita minori (Agenzia del Farmaco - AIFA, 2013a; Zanger et al., 2004). Secondo alcuni studi di farmacocinetica, le concentrazioni di tramadolo aumentano del 20% e quelle del suo metabolita sono ridotte del 40% nei metabolizzatori lenti (Food and Drug Administration - FDA, 2013).
Analogamente inibitori del CYP2D6 possono causare cambiamenti di questa attività (Coller et al., 2012).
I composti O-demetilati (M1, M4, M5) sono successivamente coniugati con il gruppo solfato e acido glucuronico (reazioni di fase II). I metaboliti che si formano in quantità maggiore sono M1 e suoi coniugati, M5 e suoi coniugati e M2; M3 e M4 e coniugati sono presenti in misura minore. Il metabolita M1 è farmacologicamente attivo, ad attività analgesica 2-4 volte più potente del tramadolo stesso (Caraceni et al., 2007; Grond, Sablotzki, 2004; Lintz et al., 1981).
Il 20% del tramadolo si lega alle proteine plasmatiche (frazione di farmaco legato) e possiede un’elevata affinità per i tessuti (Vd = 203 +/- 40 L).
Il tramadolo è in grado di oltrepassare la barriera placentare: piccole quantità di farmaco e del suo metabolita attivo (O-demetil-derivato, M1) si riscontrano nel latte materno (rispettivamente lo 0,1-0,02%).
Il 90% della quantità di tramadolo è eliminata dalle urine, inalterata (30%), o come metaboliti (60%); sono stati identificati 11 metaboliti del tramadolo nelle urine. Il rimanente 10% si ritrova inalterato nelle feci (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a). Esistono differenze tra uomo e animale nella quantità di metaboliti presenti nelle urine: negli animali si abbassa fino all’1% perché metabolizzano il farmaco più velocemente (Lintz et al., 1981). Il processo di eliminazione, così come i processi metabolici di O- e N- demetilazione, sono stereoselettivi (sono diversi per i due enantiomeri del tramadolo). Per questo motivo e per l’interazione dei due enantiomeri con i metaboliti attivi risulta difficoltoso determinare un profilo farmacocinetico del tramadolo che sia corrispondente al suo profilo farmacodinamico e la concentrazione plasmatica non è direttamente proporzionale a quella al sito d’azione. La concentrazione sierica efficace di solito è pari a 100-300 ng/mL (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a; Grond, Sablotzki, 2004).
L’emivita del tramadolo (tempo richiesto per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica di un farmaco) è di 6 ore, indipendentemente dalla via di somministrazione; quella del suo metabolita attivo M1 è circa uguale (7,9 h).
L’emivita di eliminazione aumenta in caso di insufficienza epatica o renale, e nei pazienti anziani (età >75 anni). In queste condizioni è necessario aumentare l’intervallo di tempo tra una dose di tramadolo e l’altra (Caraceni et al., 2007).
Nei pazienti con grave insufficienza epatica (cirrosi) o renale (clearance della creatina <5 mL/min) l’emivita può aumentare fino a 2/3 volte (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2013a).
Il tramadolo è disponibile anche in compresse contenenti paracetamolo. Non sono state osservate variazioni significative dei parametri farmacocinetici in seguito a somministrazione della combinazione tramadolo+paracetamolo rispetto ai principi attivi somministrati singolarmente (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015). Il paracetamolo è assorbito più velocemente e raggiunge i valori di concentrazione plasmatica massima in un’ora, ma l’emivita è più breve. La biodisponibilità del tramadolo è diminuita quando somministrato con paracetamolo (Food and Drug Administration - FDA, 2013).
