Tramadolo

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Avvertenze - Quali informazioni conoscere prima di usare Tramadolo?

Depressione respiratoria: il tramadolo non è raccomandato nei pazienti con insufficienza respiratoria, per i quali è invece indicato un analgesico non oppioide. Il rischio di depressione respiratoria da oppioide insorge con maggiore probabilità se vengono co-somministrati farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale e se si superano le dosi massime di tramadolo consentite (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015; Dayer et al., 1997).

Condizioni patologiche: l’utilizzo del tramadolo richiede particolare attenzione in alcune situazioni quali dipendenza da oppioidi, ridotto livello di coscienza per varie cause, in caso di disturbi convulsivi e shock. In presenza di trauma cranico e in caso di aumento della pressione intracranica, il tramadolo causa l’aumento eccessivo di pressione del fluido cerebrospinale, per ritenzione di anidride carbonica. La miosi causata dal tramadolo, può mascherare l’entità della patologia intracranica (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a; Food and Drug Administration - FDA, 2009).

Convulsioni: il tramadolo può portare a convulsioni alle dosi normali terapeutiche ma il rischio aumenta se il dosaggio supera la quantità raccomandata (>400 mg) o se il tramadolo è associato con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (esempio: buproprione). I pazienti che sono affetti da epilessia o che hanno avuto crisi convulsive in passato, devono valutare attentamente se intraprendere il trattamento con tramadolo (Sadock et al., 2015; Sansone, Sansone, 2009). Alcune condizioni patologiche, inoltre, possono aumentare il rischio di convulsioni (trauma cranico, disordini metabolici, infezioni, astinenza da alcol e farmaci). Anche il naloxone (usato in caso di sovradosaggio da oppioidi) può favorire la comparsa di convulsioni (Food and Drug Administration - FDA, 2009).

Fattori genetici: Influenzano l’attività analgesica del tramadolo. Possono esistere, infatti, polimorfismi genetici (variazione genetica che determina la coesistenza di differenti fenotipi) del citocromo P450 2D6, enzima che trasforma il tramadolo nel suo metabolita attivo. Un’attività metabolica ridotta causa una minore risposta del paziente al tramadolo, che necessita di un aumento di dosaggio per raggiungere lo stesso effetto (Aronson, 2009).

Anestesia: non sono disponibili informazioni riguardo ad un uso sicuro di tramadolo in anestesia (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015). In uno studio è stato osservato che il tramadolo ha causato il risveglio nel 65% dei pazienti anestetizzati con ossido nitrico ed enfluorano, durante un’operazione chirurgica (Lehmann et al., 1985).

Combinazioni di agonisti e antagonisti: la combinazione di agonisti e antagonisti dei recettori degli oppioidi (esempio buprenorfina, pentazocina, nalbufina) può ridurre l’efficacia dell’agonista puro (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2013a).

Insufficienza epatica e renale: rallentano il processo di escrezione del tramadolo e del suo metabolita attivo, portando ad un aumento di emivita del farmaco. In pazienti con clearance di creatina >30 ml/min e cirrosi epatica è necessario ridurre il dosaggio del tramadolo (Food and Drug Administration - FDA, 2009).

Pazienti diabetici: il tramadolo, secondo quanto è emerso da uno studio di farmacovigilanza, è stato associato ad un aumento del  rischio di ipoglicemia e di ospedalizzazione per ipoglicemia del 52% maggiore rispetto a codeina. L’ipoglicemia si è verificata entro 10 giorni dall’inizio della terapia, anche in assenza di fattori di rischio quali diabete mellito (Fournier et al., 2015). L’associazione tramadolo-ipoglicemia è stata confermata anche da una analisi retrospettiva basata sui dati raccolti da gennaio 2004 e marzo 2019 dall’agenzia americana dei medicinali, Food and Drug Administration, contenuti nell’Adverse Effect Reporting System (FAERS) e nell’Adverse Event reporting System (AERS). In quest’ultima analisi il rischio di ipoglicemia da tramadolo è risultato 10 volte superiore rispetto a qualunque altro oppioide; solo il metadone “condivide” con il tramadolo questo effetto, il cui meccanismo non è stato ancora individuato (Makunts et al., 2019).

Bambini: L’agenzia regolatoria americana (Food and Drug Administration) non ha approvato l’utilizzo del tramadolo nei bambini e ragazzi di età < 18 anni (negli USA non è disponibile una formulazione in gocce adatta alla popolazione peditarica). L’utilizzo del tramadolo, tuttavia, è ampiamente diffuso nella popolazione pediatrica (uso off-label). Questo ha indotto la FDA ha revisionare la letteratura disponibile per fare un punto sulla sicurezza del tramadolo per questa categoria di pazienti in merito soprattutto al rischio di compromissione della funzionalità respiratoria, rischio che risulta aumentare in bambini sottoposti a interventi chirurgici per la rimozione di adenoidi e tonsille. L’esito della valutazione ha portato l’agenzia americana a controindicare l’uso del farmaco nei bambini e ragazzi sottoposti ad asportazione di tonsille e/o adenoidi e a non raccomandarne l’uso nei ragazzi tra i 12 e i 18 anni obesi o con patologie, come ad esempio l’apnea ostruttiva del sonno o malattie polmonari gravi, che possano favorire il rischio di problemi respiratori (Food and Drug Administration – FDA, 2017). La FDA ha inoltre preso in considerazione anche il problema dell’esistenza di variazioni genetiche (polimorfismi) tra le persone, inclusi i bambini, che influenzano la velocità di metabolismo del tramadolo e la quantità di metabolita farmacologicamente attivo che viene prodotto mediante questo processo. In particolare, se aumenta la velocità di metabolismo (metabolizzatori ultra-rapidi), i livelli del metabolita attivo superano i valori normali e la funzionalità respiratoria può essere compromessa (Food and Drug Administration – FDA, 2015). Tramite il sistema di farmacovigilanza americano (FAERS, FDA’s Adverse Event Reporting System), la FDA ha identificato 9 casi di gravi problemi respiratori in seguito all’uso di tramadolo nella popolazione pediatrica (gennaio 1969-marzo 2016). La maggior parte dei casi si è verificata in bambini con meno di 12 anni e dopo l’assunzione di una sola dose di farmaco; tre casi hanno avuto esito fatale (Food and Drug Administration – FDA, 2017).

Reazioni di ipersensibilità: il tramadolo può favorire l’insorgenza di reazioni di ipersensibilità spesso dopo la prima dose (reazione anafilattoide), che possono rivelarsi anche fatali. Orticaria, prurito, broncospasmo, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) possono essere scatenati da tramadolo (Food and Drug Administration - FDA, 2009).

Sonnolenza: il tramadolo può indurre effetti collaterali quali sonnolenza e vertigini, specialmente in associazione a farmaci deprimenti il sistema nervoso centrale o alcol. Il tramadolo può avere pertanto effetti negativi alla guida (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a; Dayer et al., 1997).

Sospensione da narcotici e altre droghe: il tramadolo non è adatto come trattamento sostitutivo nei tossicodipendenti per annullare i sintomi di astinenza da morfina (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a).

Sovradosaggio da paracetamolo: alcune specialità medicinali contengono tramadolo associato a paracetamolo a dosi fisse. Il sovradosaggio da paracetamolo si verifica con maggiore probabilità in pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica. Per pazienti con insufficienza epatica grave, infatti, il paracetamolo è controindicato perché causa potenzialmente tossicità epatica. Se l’insufficienza epatica è moderata è opportuno considerare di prolungare l’intervallo di somministrazione (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015).

Suicidi: per persone che hanno manifestato ideazione suicidaria, che sono depresse o assumono farmaci antidepressivi o tranquillanti o alcol in eccesso, è preferibile l’utilizzo di analgesici non narcotici (Food and Drug Administration - FDA, 2009).

Sintomi da astinenza: poiché possono insorgere sintomi di astinenza anche in terapia a breve termine e a dosaggi terapeutici, è opportuno ridurre la dose di tramadolo in modo graduale prima di interrompere il trattamento (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015; Freye, Levy, 2000). I sintomi di astinenza comprendono: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore, sintomi gastrointestinali; più raramente, attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito, a carico del sistema nervoso centrale (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2015; Senay et al., 2003).

Sviluppo di dipendenza: il tramadolo, meno frequentemente rispetto agli altri farmaci oppioidi, porta a sviluppo di tolleranza e dipendenza, ma il potenziale di dipendenza aumenta se la terapia si protrae per un lungo periodo. Nei pazienti dipendenti da oppiacei e con tendenza all’abuso di farmaci, il tramadolo deve essere somministrato per un breve periodo, sotto stretto controllo medico (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a; Naslund, Dahlqvist, 2003).

Fertilità: alcuni studi clinici suggeriscono una possibile compromissione della fertilità nella donna per somministrazione di tramadolo ad alte dosi (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA 2014a).

Gravidanza: la sicurezza del tramadolo durante la gravidanza non è ancora stata accertata. Alcuni studi indicano che il tramadolo, a dosi molto elevate, influenza lo sviluppo di organi, il processo di ossificazione e la mortalità neonatale. Il tramadolo passa la barriera placentare e un uso cronico può portare a sindrome di astinenza neonatale. Il tramadolo potrebbe influenzare inoltre la frequenza respiratoria ma non sussiste alcuna rilevanza clinica di tale effetto (Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014a; De Wit, Koomen-Botman, 2013).

Allattamento: la terapia con tramadolo non è raccomandata in donne che allattano perché il tramadolo passa nel latte materno in piccole quantità (0,1%) (Marcus, Bain, 2009; Food and Drug Administration – FDA, 2017).

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