Tadalafil

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Farmacologia - Come agisce Tadalafil?

Il tadalafil è un farmaco ad uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile maschile e dell’ipertensione arteriosa polmonare di classe II-III (secondo la classificazione dell’organizzazione Mondiale della Sanità, OMS).

Il tadalafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5). Le fosfodiesterasi sono enzimi ubiquitari. La PDE5 è localizzata in concentrazioni elevate nelle cellule muscolari lisce dei corpi cavernosi; in quantità inferiori nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. La PDE3 è presente nel cuore e nei vasi sanguigni ed è coinvolta nella contrattilità miocardica. La PDE6 è presente nella retina ed è responsabile della fototrasduzione.
Il tadalafil mostra selettività d’azione verso la PDE5: verso questo enzima evidenzia una potenza che risulta circa 10.000 volte superiore a quella osservata per enzimi dello stesso gruppo (PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE7) e una potenza pari a 780 volte quella osservata per la PDE6 (Porst, 2002). La selettività d’azione del tadalafil riduce o annulla gli effetti collaterali nei distretti in cui sono attive fosfodiesterasi diverse dalla 5. La minore affinità per la PDE6, concentrata a livello della retina, determina una minor incidenza di effetti oftalmici rispetto al sildenafil (0,1% vs 3-11%). Rispetto al sildenafil, il tadalafil possiede una maggior affinità verso la PDE11, presente nel muscolo scheletrico, testicoli, cuore, prostata, reni, fegato e ipofisi (la funzione della PDE11 non è nota).

Il tadalafil è una molecola insolubile in acqua; non presenta gruppi ionizzabili per valori di pH compresi fra 1 e 11. E’ solubile in solventi organici quali dimetilsolfossido e dimetilformamide. Possiede due centri chirali e quindi quattro stereoisomeri: la forma impiegata in clinica è lo stereoisomero RR. Non presenta polimorfismo per cristallizzazione.

Disfunzione erettile
La disfunzione erettile è definita come l’impossibilità a ottenere o mantenere un’erezione sufficiente a completare un rapporto sessuale soddisfacente. Poiché i fattori coinvolti nella risposta erettiva sono molteplici (psicologici, neurologici, vascolari, ormonali, “d’organo”), l’eziologia della disfunzione è multifattoriale.
Le patologie che più frequentemente sono associate a disfunzione erettile comprendono cardiopatie, diabete, ipertensione, neuropatie, ictus, anomalie endocrine (iperprolattinemia), malattia di Peyronie, deformazioni congenite o traumatiche del pene, terapia farmacologica (antidepressivi, tiazidici, steroidi anabolici, cimetidina, digossina, metoclopramide), mentre i comportamenti a rischio che maggiormente influiscono sono il tabagismo e l’abuso di alcool.

Poiché la disfunzione erettile è fortemente associata alla presenza di fattori di rischio cardiovascolari, deve essere considerata un vero e proprio predittore di morbilità cardiovascolare.

La fascia d’età più soggetta a disfunzione erettile è quella compresa fra 50 e 69 anni: fra 50 e 59 anni, l’incidenza è pari al 19%; fra 60 e 69 anni, al 51% (dati italiani, riferiti al 1999).

Il meccanismo fisiologico dell’erezione implica il rilascio di ossido nitrico (NO) dalle terminazioni nervose non-colinergiche non-adrenergiche presenti all’interno dei corpi cavernosi e dalle cellule endoteliali che rivestono l’interno di tutte le strutture vascolari endocavernose. Il rilascio di ossido nitrico avviene al momento della stimolazione delle fibre nervose, successiva a qualsiasi forma di stimolazione erotica centrale, o all’attivazione del meccanismo di erezione riflessa.

L’ossido nitrico induce l’attivazione dell’enzima guanilato ciclasi cui segue la conversione di GMP in cGMP. Il cGMP, in qualità di secondo messaggero, determina la fuoriuscita di ione calcio dalla cellula muscolare liscia cui segue il rilasciamento della muscolatura lisca nei corpi cavernosi. Il rilasciamento muscolare è condizione necessaria per favorire il flusso sanguigno e quindi provocare l’erezione. Questo processo è invertito in presenza della fosfodiesterasi 5, che trasforma il cGMP in GMP. La PDE5 contribuisce al mantenimento della flaccidità peniana. Il tadalafil, inibendo la PDE5, blocca l’inattivazione della cGMP e ne prolunga l’azione miorilassante.

Il tadalafil non determina alcun effetto in assenza di stimoli sessuali. E’ quest’ultimo infatti, per via centrale o riflessa, che dà inizio alla cascata di eventi, sui quali può agire il farmaco e che portano all’erezione.

L’azione farmacologica di tadalafil compare già dopo 16 minuti dalla sua somministrazione orale e perdura per 24 ore. Nel 60% dei pazienti l’effetto del farmaco è percepito fino a 36 ore (dose di 20 mg) (Kuan, Brock, 2002). Il numero di rapporti sessuali soddisfacenti, nelle 24 ore, è stato statisticamente più significativo con tadalafil rispetto a placebo.

In pazienti (1112) con disfunzione erettile di grado lieve/severo, di età compresa fra 22 e 82 anni (età media 59 anni), il tadalafil (20 mg) ha migliorato l’erezione nell’81% dei pazienti (vs 35% con placebo) indipendentemente dal grado di disfunzione erettile (Brock et al., 2002). In particolare il miglioramento è stato pari a 86 vs 45%, 83 vs 42%, 72 vs 19% in caso di disfunzione erettile lieve, moderata, grave, rispettivamente con tadalafil e placebo.

Il grado di efficacia in caso di disfunzione erettile lieve/moderata, ha raggiunto il 93% dei pazienti, con dosi di tadalafil di 50 mg e l’88% con dosi di 2-25 mg. Fra gli effetti collaterali correlati al farmaco, i più frequenti sono stati cefalea (23 vs 17%, rispettivamente tadalafil e placebo), dispepsia (11 vs 7%), dolore alla schiena (4,7 vs 0%) e mialgia (4,1 vs 2,4%) (Porst, 2002).

Nello studio SURE, il tadalafil (20 mg/3 volte settimana oppure “al bisogno”) è stato somministrato per 5-6 settimane a pazienti, età media di 55 anni, con disfunzione erettile di varia gravità. In base alle risposte date dai pazienti è stato identificato il regime terapeutico preferito. A fronte di un’efficacia terapeutica sovrapponibile (75%), il 42,2% dei pazienti ha scelto la terapia con schedula settimanale rispetto a quella “al bisogno”. Nello stesso studio, è emerso anche come il trattamento con tadalafil, indipendentemente dal regime terapeutico, “cronico” oppure “al bisogno”, abbia permesso al 60% dei pazienti di raggiungere un punteggio di funzionalità nella norma, che ha portato all’interruzione del trattamento farmacologico (riabilitazione psicologica e organica, quest’ultima dovuta ad un effetto positivo da parte del tadalafil sulla produzione di testosterone e sulla sua azione a livello ipotalamico) (Mirone et al., 2005).

Il tadalafil è risultato efficace, con un profilo di tollerabilità accettabile anche come impiego quotidiano. In questo caso la posologia prevede un dosaggio inferiore, di 5 mg/die, rispetto alla modalità “al bisogno” pari a 10 mg. Il confronto fra somministrazione “al bisogno” e giornaliera ha dato esiti di efficacia terapeutica sovrapponibile (Porst et al., 2006).

Il tadalafil è risultato efficace anche in pazienti diabetici, sia con diabete di tipo I sia II, indipendentemente dalla concentrazione di emoglobina glicosilata (HbA1c) al basale, che non ha subito variazioni per effetto del farmaco (Saenz et al., 2002). La somministrazione di tadalafil ha migliorato l’erezione nel 56% e 64% dei pazienti diabetici, rispettivamente con 10 e 20 mg (vs 25%, placebo) (Porst, 2002).

La somministrazione del farmaco in volontari sani non ha modificato la pressione sanguigna né in posizione supina (riduzione massima media: 1,6/0,8 mmHg) né in posizione eretta (riduzione massima media: 0,2/4,6 mmHg) né ha determinato variazioni significative della frequenza cardiaca.

In un trial clinico di valutazione sulla possibile interazione di tadalafil con PDE6, non sono state evidenziate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde) secondo il test di Farnsworth-Munsell 100 Hue. L’incidenza di alterazioni cromatiche correlate al farmaco, in tutti i trial clinici, è risultata pari a 0,1%.

Ipertensione arteriosa polmonare
L’ipertensione arteriosa polmonare è associata ad un’insufficiente rilascio di ossido nitrico dall’endotelio vascolare e conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP all’interno della muscolatura liscia vascolare polmonare. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari. L’inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta le concentrazioni della cGMP determinando un rilassamento della muscolatura liscia dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare polmonare.

Il tadalafil ha evidenziato efficacia terapeutica nel migliorare la capacità di fare esercizio in pazienti con ipertensione polmonare. In uno studio clinico randomizzato, il tadalafil (40 mg/die) ha aumentato in modo significativo (p=0,0004) la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (endpoint primario) dopo 16 settimane di terapia. Il miglioramento era già evidente dopo 8 settimane di terapia e dopo 12 la differenza era statisticamente significativa (p<0,01). I pazienti arruolati nello studio (405) avevano un’età compresa fra 14 e 90 anni (media: 54 anni), diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare prevalentemente idiopatica (61%) o associata a malattie del collagene (23,5%) (altre cause comprendevano l’uso di sostanze con attività anoressizzante, infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita, HIV, difetti cardiocircolatori). Circa 2/3 dei pazienti presentava classe funzionale III secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e circa 1/3 classe funzionale II (Galié et al., 2009).
Al termine dello studio la percentuale di pazienti che era andata incontro a miglioramento della classe funzionale OMS non era differente fra i due gruppi di trattamento, tadalafil e placebo; la percentuale di pazienti che aveva evidenziato un peggioramento clinico risultava più alta nel gruppo placebo (16% vs 4%). Con tadalafil è migliorato il punteggio del dominio SF-36 relativo all’attività fisica. L’SF-36 è un questionario che valuta lo stato di salute del paziente ed è suddiviso in 8 ambiti (domini), uno dei quali dedicato appunto alla salute fisica.
Parte dei pazienti dello studio precedente (357 pazienti) hanno partecipato alla fase di estensione del trial clinico (311 pazienti hanno ricevuto tadalafil per almeno 6 mesi e 293 per 12 mesi). Gli effetti del farmaco sull’attività fisica si sono mantenuti nel tempo.

L’associazione di tadalafil (40 mg) con ambrisentan (10 mg) nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare è risultata efficace nel dimezzare il rischio di fallimento clinico rispetto ai due farmaci in monoterapia (hazard ratio=0,502; IC 95%:0,348, 0,724; p= 0,0002) (Galiè et al., 2015).