Tacrolimus
Protopic, Prograf e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Tacrolimus?
Dopo somministrazione orale il tacrolimus presenta scarso assorbimento intestinale, ulteriormente ridotto dalla presenza di cibo (Mekki et al, 1992).
Dopo applicazione topica l’assorbimento sistemico del tacrolimus può essere considerato trascurabile (< 1,0 ng/ml dopo una o più applicazioni di tacrolimus 0,03%-0,1% in pazienti con dermatite atopica). L’esposizione sistemica al tacrolimus aumenta se la cute trattata è estesa: nei pazienti di qualsiasi età con lesioni eczematose che interessano circa il 50% della superficie corporea, l’esposizione sistemica al tacrolimus risulta inferiore di circa 30 volte rispetto a quella osservata dopo somministrazione orale di una dose immunosoppressiva di tacrolimus.
Il tacrolimus dopo somministrazione orale subisce effetto di primo passaggio sia a livello epatico che della mucosa intestinale.
Biodisponibilità (somministrazione orale): 5-67% a seconda della funzionalità epatica nei riceventi trapianto d’organo.
Picco plasmatico dopo somministrazione orale: 0,4-5,6 mg/L (dose di 0,15 mg/kg).
Tempo di picco plasmatico dopo somministrazione orale: 0,5-8 ore (dose di 0,15 mg/kg).
Picco plasmatico dopo infusione e.v. di 2 ore: 10-24 mg/L (dose di 0,15 mg/kg).
Concentrazione plasmatica allo steady-state dopo infusione continua: 4,5-14,4 mg/L (dose di 0,1 mg/kg/die). Concentrazioni plasmatiche comprese fra i 5 e i 10 ng/ml rappresentano l’intervallo ottimale di mantenimento (3-7 ng/ml in caso di terapia combinata o basso dosaggio); sotto i 5 ng/ml (<3 ng/ml in caso di terapia combinata o a basso dosaggio) aumenta il rischio di rigetto (livelli non sufficienti); sopra i 10 ng/ml, aumenta il rischio di tossicità farmaco-indotta (nefrotossicità, neurotossicità e alterazione del metabolismo lipidico) (Bottiger et al., 1999).
Lo steady state è raggiunto dopo circa 3 giorni nella quasi totalità dei pazienti. Allo steady state sussiste una stretta correlazione fra AUC, esposizione sistemica al farmaco, e concentrazione di valle; pertanto quest’ultima può essere considerata un marker attendibile per avere indicazioni sull’AUC del tacrolimus.
Legame sieroproteico: > 98,8% (soprattutto con albumina e glicoproteina acida alfa1).
Il tacrolimus si distribuisce ampiamente nei tessuti dell’organismo dato il suo elevato carattere lipofilo.
Vd: 1300 L; 47,6 L (sangue intero).
Negli animali di laboratorio si ritrova nel polmone, milza, pancreas, cuore e rene in concentrazione maggiore che nel plasma. Si accumula negli eritrociti (75-80% del farmaco) dove la concentrazione è maggiore di 10-30 volte rispetto a quella plasmatica (Jusko, D’Ambrosio, 1991). La ripartizione del tacrolimus fra plasma ed eritrociti sembra dipendere dalla concentrazione del farmaco, dal valore dell’ematocrito e dalla temperatura (Jusko, D’Ambrosio, 1991).
In vivo (ratto), il tacrolimus è escreto nel latte materno. Nell’uomo, i dati clinici sono limitati. La somministrazione di tacrolimus (0,1 mg/kg/die) ad una donna che allattava al seno ha determinato una concentrazione media di farmaco nel latte materno pari a 0,429 ng/ml (concentrazione massima rilevata: 0,57 ng/ml). La quantità di farmaco che il bambino ha assunto quindi con il latte è risultata pari allo 0,06% della dose della madre (aggiustata in base al peso), che, considerando la scarsa biodisponibilità orale del tacrolimus, corrisponde ad una dose massima per il bambino pari allo 0,02% di quella materna. Dopo due mesi e mezzo di età, nessun segno di tossicità correlabile al tacrolimus era rilevabile nel neonato (French et al., 2003).
Il tacrolimus viene metabolizzato a livello epatico per azione del dell’enzima citocromiale CYP3A4: subisce reazioni di demetilazione ed idrossilazione. I metaboliti identificati risultano essere nove di cui due mostrano attività immunosoppressiva in vivo (Christians et al., 1991).
Il tacrolimus è substrato anche della glicoproteina P, proteina transmembrana che funziona come pompa di efflusso per i suoi substrati dall’interno all’esterno della cellula.
Tutte le sostanze che agiscono come induttori o inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P, potenzialmente, possono dare adito a interazioni farmacologiche con il tacrolimus.
Il tacrolimus è un farmaco caratterizzato da bassa clearance.
Clearance totale corporea (concentrazione sangue intero): 2,25 L/h; 4,1 L/h (trapianto di fegato); 6,7 L/h (trapianto di rene); 3,9 L/h (trapianto di cuore). In caso di trapianto di fegato, i pazienti pediatrici presentano una clearance doppia rispetto agli adulti. La clearance è influenzata da variazioni nella concentrazione delle proteine plasmatiche e dell’ematocrito, e dalla contemporanea terapia corticosteroidea: aumenti della frazione libera di tacrolimus si associano ad un aumento della velocità di clearance del farmaco.
Emivita: 43 ore (sangue intero, volontari sani); 75 ore (adulti, somministrazione topica ripetuta); 65 ore (bambini, somministrazione topica ripetuta).
Nei pazienti trapiantati l’emivita del tacrolimus risulta inferiore rispetto ai volontari sani probabilmente anche per un aumento della velocità della clearance: 12,4 ore, pazienti pediatrici con trapianto di fegato; 11,7 ore, adulti con trapianto di fegato; 15,6 ore adulti con trapianto di rene.
Il tacrolimus viene escreto principalmente con le feci e solo in minima parte (2%) con le urine; meno dell’1% della dose si ritrova come farmaco immodificato sia nelle feci che nelle urine, indicando una metabolizzazione pressochè completa del tacrolimus.
Nei riceventi trapianto di fegato, i metaboliti principali del tacrolimus nel sangue e nelle urine sono quelli ottenuti da reazioni di demetilazione; nella bile quelli ottenuti per idrossilazione.
Pazienti nefropatici
I parametri farmacocinetici del tacrolimus non risultano sostanzialmente modificati in caso di insufficienza renale.
Pazienti epatopatici
Nei pazienti con insufficienza epatica risultano incrementati i valori relativi alla concentrazione plasmatica e all’emivita e ridotta la clearance del farmaco (Abu-Elmaged et al., 1991; Jain et al., 1993).
Pazienti pediatrici
Nei pazienti pediatrici, aumenta la clearance del tacrolimus e il volume di distribuzione del farmaco, pertanto è necessario somministrare una dose maggiore rispetto ai pazienti adulti per mantenere i livelli plasmatici entro l’intervallo di efficacia terapeutica. L’aumento della dose non comporta un aumento del numero di somministrazioni giornaliere, che rimangono due anche nei bambini più piccoli. Con ciclosporina invece, caratterizzata anch’essa da una clearance maggiore nei bambini rispetto agli adulti, l’aumento della dose determina picchi di concentrazione troppo alti, tali da indurre un aumento della tossicità del farmaco. Per evitare tali picchi e nel contempo mantenere i livelli plasmatici entro valori di efficacia terapeutica, nei bambini più piccoli la dose giornaliera di ciclosporina viene suddivisa in tre somministrazioni giornaliere che tendono a ridurre la compliance del paziente.
