Sotrovimab (VIR-7831)

Anticorpo monoclonale per COVID-19

Farmacologia - Come agisce Sotrovimab (VIR-7831)?

Sotrovimab (anche noto come VIR-7831) è un anticorpo monoclonale umano ricombinante IgG1k. E’ formato da due catene leggere identiche composte da 214 aminoacidi ciascuna e da due catene pesanti di 457 aminoacidi ciascuna. Il frammento Fc (frammento cristallizzabile), porzione delle catene pesanti dell’anticorpo, presenta due sostituzioni aminoacidiche, che ne prolungano l’emivita rispetto alla IgG con Fc non modificato. Il peso molecolare complessivo di sotrovimab è approssimativamente di 149.000 Dalton. Sotrovimab è prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Sotrovimab deriva da un anticorpo, S309, identificato in un paziente convalescente, ricoverato per SARS nel 2003. S309 ha mostrato attività neutralizzante anche verso il virus SARS-CoV-2. L’anticorpo lega infatti una porzione proteica (epitopo) che risulta conservata su entrambe le proteine spike dei due coronavirus, SARS e SARS-CoV-2, suggerendo, quindi, che si tratti di una porzione non facilmente soggetta a mutazione. Sotrovimab è stato ottenuto a partire da S309 migliorandone alcune caratteristiche farmacocinetiche, tra cui l’emivita (sostituzione di due aminoacidi nella porzione Fc delle catene pesanti che formano l’anticorpo). L’azienda produttrice di sotrovimab sta lavorando ad un secondo anticorpo, “fratello” di sotrovimab e indicato con la sigla VIR-7832, che però dovrebbe funzionare come un vaccino “T-cell”, in grado cioè di reclutare linfociti T capci di riconoscere e uccidere le cellule infettate dal virus SARS-CoV-2 (Tuccori et al., 2020)

Sotrovimab si lega alla proteina spike del virus SARS-CoV-2 nella porzione di molecola coinvolta nel legame recettoriale (RBD, Receptor Binding Domain), ma non compete per il legame con il recettore ACE2, utilizzato dal virus per entrare nella cellula umana. Sotrovimab inibisce un passaggio del processo che, dopo l’attacco del virus, porta alla fusione tra membrana virale e membrana cellulare.

In cultura cellulare (cellule Vero E6), l’attività neutralizzante di sotrovimab verso il virus SARS-CoV-2 ha evidenziato valori di EC50 pari a 0,67 nanomoli (100,1 ng/ml) e valori di EC90 pari a 1,2 nanomoli (186,3 ng/ml) (Fodd and Drug Administration – FDA, 2021). L’anticorpo monoclonale ha mostrato in coltura cellulare anche citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpo (ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) e fagocitosi indotta da anticorpi (ADCP, Antibody-dependent cellular phagocytosis). L’ADCC e l’ADCP sono meccanismo di immunità cellulo-mediata che consistono, il primo, nell’uccisione, il secondo, nella fagocitosi e successiva degradazione ad opera di enzimi lisosomiali, di una cellula per la presenza di anticorpi sulla sua membrana (Food and Drug Administration – FDA, 2021).

Nello studio clinico di riferimento (COMET-ICE, covid-19 Monoclonal antibody Efficacy Trial – Intent to care Early, studio clinico di fase 2-3), sotrovimab è stato somministrato (500 mg in infusione endovena) a pazienti (1300) con infezione da covid-19 in fase precoce, ma a elevato rischio di ospedalizzazione (cioè pazienti con età =/> 55 anni e con problemi polmonari o cardiovascolari). Si tratta di uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, definito per verificare la proporzione di pazienti che manifesta progressione della malattia al giorno 29 (esito clinico di efficacia). Esiti clinici secondari dello studio includono l’incidenza di eventi avversi e lo sviluppo di anticorpi anti sotrovimab.

A marzo 2021 le aziende sponsor del trial (Vir Biotecnology e Gsk) hanno pubblicato  dati preliminari, relativi a 583 pazienti, che indicavano un’efficacia dell’85% (p=0,002) nel ridurre l’ospedalizzazione o la morte dei pazienti trattati con l’anticorpo rispetto al placebo (https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-biotechnology-and-gsk-announce-vir-7831-reduces). In seguito ai risultati ottenuti nello studio clinico, Vir Biotecnology e Gsk hanno inviato la richiesta di approvazione del farmaco per uso d’emergenza (EUA, Emergency Use Authorization), poi concessa dall’Agenzia americana.

Come già osservato per altri anticorpi monoclonali, anche per sotrovimab esiste il rischio potenziale di resistenza virale. E’ possibile cioè che l’esposizione all’anticorpo monoclonale induca variazioni nella sequenza di aminoacidi della parte di proteina spike coinvolta nel legame antigene-anticorpo, con conseguente minore suscettibilità del virus verso sotrovimab. Nei test in vitro, comunque, non è stata osservata resistenza verso le varianti inglese, sudafricana e brasiliana del virus SARS-CoV-2; inoltre non è stata osservata resistenza verso le varianti californiana, newyorkese e indiana utilizzando modelli di virus che esprimono la proteina spike (Fodd and Drug Administration – FDA, 2021).

Anche per sotrovimab così come per gli altri anticorpi monoclonali anti covid-19 già autorizzati esiste il rischio teorico che l’uso di anticorpi esogeni riduca la risposta endogena al virus SARS-CoV-2 rendendo il paziente più suscettibile ad una eventuale re-infezione.