Simvastatina

Zocor, Vytorin, Inegy e altri

Avvertenze - Quali informazioni conoscere prima di usare Simvastatina?

Dieta: associare al trattamento farmacologico con simvastatina un adeguato regime alimentare.

Aggiustamento del dosaggio di simvastatina: il dosaggio di simvastatina raccomandato è compreso fra 20 e 80 mg/die corrispondente ad una diminuzione dei livelli di colesterolo LDL del 34-40% al dosaggio minore, e del 45-50% al dosaggio maggiore. Se, durante il trattamento farmacologico, i livelli di colesterolo LDL scendono a 75 mg/dL e/o i livelli di colesterolo totale plasmatico risultano inferiori a 140 mg/dL, può essere presa in considerazione l’eventualità di ridurre la statina. Evitare di aumentare la dose di farmaco oltre il valore massimo raccomandato, perché a fronte di un ulteriore abbassamento del 5-6% del colesterolo LDL, aumenta notevolmente il rischio di effetti collaterali importanti. Se il trattamento con simvastatina e dieta non permette di arrivare ai livelli di colesterolemia totale e di colesterolo LDL desiderati, associare un altro farmaco.

Pazienti pediatrici: in questa classe di pazienti, la terapia con statine deve essere iniziata al dosaggio più basso, in un’unica somministrazione, preferibilmente alla sera. Prima di iniziare la terapia con statine devono essere valutati i seguenti parametri: creatinchinasi, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Questi parametri vanno poi ricontrollati dopo le prime 4 settimane di terapia, quindi dopo 8 settimane e dopo 3 mesi nel caso in cui ci sia stata una riduzione dei livelli di colesterolo (minima < 130 mg/dL, ideale: 110 mg/dL). Se dopo il primo controllo, il colesterolo LDL non fosse diminuito, si raccomanda il raddoppio della dose seguito da un nuovo controllo dopo altre 4 settimane. Se durante i vari controlli i marker enzimatici (creatinchinasi e/o transaminasi) dovessero aumentare, è indicata la sospensione della terapia per almeno 2 settimane. Il monitoraggio del paziente pediatrico richiede, oltre al controllo dei livelli di colesterolo LDL e degli altri lipidi plasmatici quando indicato e dei marker enzimatici (almeno ogni 3-6 mesi), anche la valutazione della crescita lineare e dello sviluppo puberale (secondo Tanner) (Capuano et al., 2011).

Sostituzione di simvastatina con un’altra statina: nel caso si rendesse necessaria la sostituzione della simvastatina con un’altra statina, il paziente deve essere rivalutato, per efficacia e tollerabilità, dopo circa 3 mesi.

Monitoraggio epatico: poiché la simvastatina risulta potenzialmente epatotossica, è necessario eseguire periodicamente la valutazione della funzionalità epatica. Il monitoraggio deve essere eseguito con attenzione in presenza di epatopatie croniche (epatite cronica virus correlate, epatopatia alcol correlata, cirrosi, steatosi epatica non alcolica).
In pazienti senza malattia epatica, il monitoraggio prevede la determinazione dei livelli di AST e ALT prima dell’inizio della terapia con simvastatina (valori normali per AST < 37 U/L e per ALT < 41 U/L) e dopo 6 settimane. Se i valori di AST e ALT rimangono nei limiti o aumentano moderatamente, ricontrollare dopo 6 settimane, quindi dopo 3 mesi e successivamente ogni 6 mesi. Se dopo 6 settimane dall’inizio della terapia, gli enzimi epatici risultano > 2 volte i limiti ULN, sospendere la terapia con la simvastatina e attendere la normalizzazione degli enzimi epatici, quindi riprendere la terapia ipolipemizzante con una statina diversa da simvastatina.
In pazienti con malattia epatica cronica o cirrosi epatica compensata, valutare gli enzimi epatici prima di iniziare il trattamento con simvastatina quindi dopo 2 settimane. Se i valori rientrano nei limiti raccomandati o risultano lievemente aumentati continuare la terapia effettuando il monitoraggio di AST e ALT ogni 4 settimane per 4 mesi, poi ogni 3 mesi. In caso di un incremento della dose di statina, effettuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo 2 settimane, poi con cadenza mensile per 4 mesi dopo l’aumento della dose. Se dopo 2 settimane dall’inizio della terapia con simvastatina gli enzimi epatici superano 2 volte o più i valori di base, sospendere la statina, attendere la normalizzazione di AST e ALT quindi valutare la sostituzione della statina.
I pazienti con steatosi non alcolica possono seguire il monitoraggio consigliato per i pazienti senza malattia epatica.
In caso di livelli elevati e persistenti di aminotransaminasi (≥ 3 volte ULN), indipendentemente dalla presenza di malattia epatica pre-esistente, la simvastatina deve essere sospesa; nei trial clinici questi aumenti non erano associati, nella maggior parte dei casi, ad un quadro clinico di malattia epatica e sono regrediti una volta interrotta la terapia farmacologica.
La simvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva.
L’associazione simvastatina più ezetimibe non è raccomandata (secondo le indicazioni della ditta produttrice) nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Davidson et al., 2002).

Consumo elevato di alcool, precedente storia di epatopatia: la somministrazione della simvastatina a pazienti alcolisti o con anamnesi positiva per epatopatia richiede cautela per il potenziale epatotossico del farmaco.

Miopatia: la miopatia indotta da statine comprende diversi disturbi muscolari, dalla mialgia alla miosite (incremento dei livelli di creatinfosfochinasi ≥ 10 ULN) fino alla rabdomiolisi. Aumenti lievi e transitori di creatinfosfochinasi associati al trattamento con simvastatina, non assumono rilevanza clinica nella maggior parte dei pazienti. Se gli incrementi sono elevati (≥ 10 volte il limite massimo superiore) e/o sono associati a sintomi quali dolorabilità muscolare diffusa e mialgia, sospendere la simvastatina e verificare se tali sintomi sono riconducibili a miopatia. L’incidenza di miopatia da simvastatina è dose-dipendente: 0,02% con la dose di 20 mg e 0,53% con la dose di 80 mg. Nei trial clinici molti dei casi di rabdomiolisi osservati con simvastatina sono comparsi in pazienti con nefropatia diabetica. Il rischio di miopatia aumenta se la simvastatina è somministrata insieme a farmaci che possono inibirne il metabolismo con conseguente aumento della sua esposizione sistemica o in associazione a farmaci che di per sé possono causare miopatia (gemfibrozil, niacina e fibrati). L’incidenza di miopatia sembrerebbe aumentare anche con l’associazione terapeutica simvastatina più ezetimibe (Fux et al., 2004). In uno studio clinico è stato osservato un incremento asintomatico degli enzimi epatici nel 2% dei pazienti trattati con simvastatina più ezetimibe rispetto a nessun paziente trattato con i singoli farmaci o con il placebo (Goldberg et al., 2004). La creatinchinasi deve essere misurata prima di iniziare la terapia con simvastatina nei pazienti con 65 anni o più anziani, nelle pazienti di sesso femminile, in presenza di compromissione renale, ipotiroidismo non controllato, storia personale o familiare di disturbi muscolari su base ereditaria, segnalazione di tossicità muscolare verificatasi precedentemente con altre statine o fibrati, abuso di alcol. Se prima di iniziare ad assumere la statina i livelli di creatinchinasi sono alti (> 5 volte il limite superiore normale), la terapia con simvastatina non può iniziare. Se sintomi di tossicità muscolare compaiono durante la terapia e sono riconducibili a miopatia farmaco-indotta, la simvastatina deve essere sospesa. Sono state raccolte segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata sia durante che dopo il trattamento con statine. Se con la sospensione della terapia i livelli di creatinchinasi tornano a valori normali, può essere ripreso il trattamento farmacologico con la stessa statina o con una diversa statina ad un dosaggio più basso.

Diabete mellito: sulla base dei dati di letterature le statine sembrano indurre un aumento della glicemia (effetto classe). Nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno pari a 5,6-6,9 mmoli/L, indice di massa corporea, BMI, > 30 kg/m2, elevati livelli di trigliceridi, ipertensione) monitorare la glicemia.

Patologia interstiziale polmonare: la simvastatina è stata associata raramente a patologia interstiziale polmonare, soprattutto nei pazienti trattati per lunghi periodi. In caso di sospetto di patologia polmonare interstiziale, interrompere la simvastatina.

Terapia in associazione: la simvastatina può essere associata a farmaci con effetti ipolipemizzante quali ezetimibe, niacina, colesevelam, con una riduzione ulteriore del colesterolo LDL pari a circa il 20%. Sul mercato sono disponibili formulazioni orali che contengono in associazione simvastatina ed ezetimibe. Con quest’associazione uno degli effetti collaterali più fastidiosi è dato dalla comparsa di diarrea.

Derivati dell’acido fibrico, niacina: in associazione a questi farmaci monitorare i livelli di creatinfosfochinasi e la funzionalità renale perché aumenta il rischio di mialgia e rabdomiolisi grave con insufficienza renale acuta. Preferire la niacina ai fibrati perché, sulla base dei dati clinici, il rischio di miopatia sembra inferiore. Poiché i pazienti asiatici risultano esposti ad un rischio più alto di miopatia da statina, l’associazione di simvastatina più niacina (dose =/> 1 g/die, dose in grado di modificare il profilo lipido plasmatico) non è raccomandata. In associazione a niacina o fibrati la dose massima di simvastatina è di 10 mg/die.

Acido fusidico: la co-somministrazione di simvastatina con acido fusidico non è raccomandata. Nei pazienti che devono assolutamente assumere acido fusidico, la terapia con simvastatina deve essere sospesa; può essere ripresa una settimana dopo la fine della terapia con acido fusidico. Se la sospensione della simvastatina non fosse possibile, la valutazione di una terapia contemporanea simvastatina-acido fusidico deve essere fatta caso per caso.

Amiodarone: in combinazione con amiodarone, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (la co-somministrazione con elevati dosaggi di statina è stata associata ad un aumento significativo del rischio di miopatia).

Farmaci potenti inibitori del CYP3A4 (antimicotici azolici, eritromicina, claritromicina, inibitori della proteasi HIV, nefazodone, succo di pompelmo): possono provocare un incremento clinicamente significativo dell’esposizione sistemica alla simvastatina per inibizione farmacometabolica, favorendo il rischio di tossicità muscolare. Il consumo di un bicchiere di succo di pompelmo (circa 250 ml) determina un aumento del 13% dell’attività inibitoria della statina, misurata in termini di AUC; questo incremento non sembra comportare delle manifestazioni a livello clinico. Diversa è la situazione in caso di consumi più elevati: gli effetti del succo di pompelmo sul metabolismo della simvastatina diventano significativi per quantità superiori al litro (corrispondente a circa 4 bicchieri). Si raccomanda pertanto di non assumere elevate quantità di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina. L’associazione della simvastatina con farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A4 (aumento dell’AUC della simvastatina superiore a 5 volte) è controindicato.

Calcio-antagonisti: in associazione ai calcio-antagonisti il rischio di miopatia risulta aumentare. Negli studi clinici, l’incidenza di miopatia è stata pari allo 0,63% con simvastatina più verapamil, allo 0,085% con simvastatina più diltiazem, allo 0,096% con simvastatina più amlodipina rispetto al valore di riferimento di 0,061% osservato per i pazienti in terapia con la statina senza nessuno dei tre calcio-antagonisti. In associazione a verapamil, diltiazem e amlodipina la dose massima raccomandata di simvastatina è pari a 20 mg/die.

Farmaci induttori del CYP3A4: possono ridurre l’esposizione sistemica alla simvastatina per induzione farmacometabolica.

Farmaci immunosoppressori: in associazione con farmaci che deprimono il sistema immunitario, ridurre il dosaggio di simvastatina.

Warfarin, anticoagulanti cumarinici: in associazione con warfarin, monitorare il tempo di protrombina prima di iniziare la terapia con simvastatina quindi con una frequenza opportuna per evitare il rischio di variazioni clinicamente rilevanti dell’indice INR. Una volta che il tempo di protrombina si è stabilizzato, lo schema dei controlli deve seguire quello normalmente indicato per l’anticoagulante utilizzato. Analoga procedure deve essere attuata nel caso la dose di simvastatina sia modificata o la terapia ipolipemizzante interrotta.

Ipertrigliceridemia: in pazienti che presentano ipertrigliceridemia come alterazione principale del profilo lipidico plasmatico (iperlipidemia di tipi I, IV e V), la terapia con simvastatina ha un effetto moderato sulla riduzione dei trigliceridi.

Gravidanza: si consiglia di associare alla terapia con simvastatina valide misure contraccettive. La simvastatina riduce la sintesi di colesterolo, molecola fondamentale per la sintesi di steroidi e delle membrane cellulari, elementi essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché il profilo di tossicità nelle donne in gravidanza non è stato indagato sufficientemente, il farmaco è controindicato in questa classe di pazienti. Se si verifica una gravidanza durante la terapia con simvastatina, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. E’ opportuno adottare valide misure di contraccezione durante la terapia con la statina.

Allattamento: non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno. Poiché il farmaco interviene nella sintesi di molecole essenziali, a fini precauzionali, l’allattamento al seno durante la terapia farmacologica non è raccomandato.

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