Sildenafil

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Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Sildenafil?

Nei pazienti trattati con sildenafil per disfunzione erettile, gli effetti collaterali più frequenti sono stati cefalea, arrossamento del volto, dispepsia, congestione nasale e disturbi visivi. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento per gli eventi avversi è circa il 2%.

Nei pazienti trattati per ipertensione arteriosa polmonare di classe III, gli effetti collaterali più frequenti, con un’incidenza cioè superiore al 10%, sono stati cefalea, rossore al viso, dispepsia, dolore alla schiena, diarrea e dolore agli arti. Cefalea e vampate di calore sono stati gli effetti collaterali più comuni nei pazienti trattati per la disfunzione erettile.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la sospensione della terapia farmacologica per eventi avversi ha interessato una frazione di pazienti sovrapponibile a placebo (2,9% con sildenafil alla dose raccomandata di 20 mg t.i.d. e con placebo).

Nei pazienti pediatrici trattati con sildenafil per l’ipertensione arteriosa polmonare il profilo delle reazioni avverse è risultato simile a quello riscontrato nei pazienti adulti. Gli effetti collaterali comparsi con più frequenza uguale o maggiore all’1% nei pazienti trattati con il farmaco e con una frequenza maggiore all’1% nei pazienti del gruppo placebo sono stati: febbre (11,5%), infezioni delle vie respiratorie (11,5%), vomito (10,9%, aumento dell’erezione (incluse erezioni spontanee) (9%), nausea (4,6%), bronchite (4,6%), faringite (4%), rinorrea (3,4%), polmonite (2,9%) e rinite (2,9%): Gli effetti collaterali correlati al trattamento più frequenti sono stati tosse (1,7%), dolore addominale (1,1%) e fotofobia (1,1%). Nei pazienti pediatrici trattati per una media di 2,2 anni con sildenafil (periodo: 0-5 anni), le reazioni avverse correlate al trattamento più comuni sono state; cefalea (13,2%), aumento dell’erezione (9%), vomito (6,8%), dolore addominale (3,4%), tosse (2,6%) e dispepsia (2,6%).

Effetti indesiderati con incidenza > 1% in caso di disfunzione erettile

Centrali: cefalea (12,8%), vampate di calore (10,4%), capogiro (1,2%).
Cefalea e vampate di calore dipendono dall’effetto di vasodilatazione periferica del farmaco. La cefalea è stato l’evento avverso che ha causato più frequentemente l’interruzione del trattamento con sildenafil nei trial clinici a dose fissa (0,6% nei pazienti trattati con 100 mg). Negli studi clinici a dose flessibile oppure “on demand”, l’incidenza di interruzione della terapia è risultata pari all’1,1% per cefalea, pari allo 0,4% rispettivamente per vampate di calore e nausea.

Gastrointestinali: dispepsia (7%) (nei trial clinici l’incidenza di dispepsia tende ad aumentare con l’incremento della dose, 12% con la dose di 100 mg).
La dispepsia è stata ricondotta al miorilassamento muscolare indotto dal sildenafil per inibizione della PDE-5. Questo effetto è stato valutato per un possibile impiego terapeutico nella acalasia idiopatica (Bortolli et al., 2000), ma nello stesso tempo può rappresentare un inconveniente perché sembra favorire fenomeni di reflusso gastroesofageo (segnalazioni post-marketing di ulcere esofagee in pazienti trattati con sildenafil).

Oftalmici: disturbi della vista (2-8%) (nei trial clinici gli effetti collaterali a carico dell’occhio tendono ad aumentare con l’incremento della dose, raggiungendo l’11% con la dose di 100 mg), difetti nella visione dei colori (blu-verde).
Le anomalie visive indotte dal sildenafil dipendono dall’inibizione della PDE-6 presente nella retina. In vitro e in vivo, le concentrazioni di farmaco necessarie a bloccare la PDE-6 sono risultate pari a 10 volte quelle necessarie per la PDE-5 (IC50: 34-38 nmoli/L vs IC50: 3,5 nmoli/L) (Stief et al., 2000; Gonzalez et al., 1999).

Muscoloscheletrici: dolori muscolari associati ad una frequenza di somministrazione superiore a quella raccomandata per il trattamento della disfunzione erettile.

Respiratori: congestione nasale (4%).

Effetti indesiderati con incidenza < 1% in caso di disfunzione erettile

Cardiovascolari: palpitazioni, tachicardia, aumento frequenza cardiaca, fibrillazione atriale, ipertensione, ipotensione.

Centrali: sonnolenza, ipoestesia, accidenti cerebrovascolari, sincope.

Dermatologici: rash cutaneo.

Oftalmici: disturbi congiuntivali, alterata lacrimazione.

Organi genitali: ematospermia, emorragia del pene.

Renali: ematuria.

Respiratori: congestione nasale, sangue dal naso (epistassi).

Sistemici: Dolore al torace, affaticamento, ipersensibilità.

Uditivi: vertigini, tinnito, sordità.

Effetti collaterali post-marketing (indicazione terapeutica: disfunzione erettile)

Cardiovascolari: Infarto miocardico, angina pectoris intermedia, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione, ipotensione, sincope, tachicardia, palpitazioni.
Dalla letteratura consultata è stata riportata comparsa di cardiopalmo ed episodio prelipotimico in un uomo affetto da cardiomiopatia ipertrofica, in terapia con verapamil, dopo assunzione di sildenafil. L’ecocardiogramma condotto dopo la somministrazione di sildenafil evidenziava una significativa diminuzione delle dimensione del ventricolo sinistro con incremento della frazione di eiezione e del gradiente subaortico; l’ECG dinamico mostrava un aumento importante delle extrasistoli ventricolari con ripetuti episodi di tachicardia ventricolare non-sostenuta (Stauffer et al., 1999).

Centrali: convulsioni tonico-cloniche; disturbi neurologici e psicologici.
Dalla letteratura consultata sono stati riportati due casi di convulsioni tonico cloniche insorte dopo alcune ore dall’assunzione del sildenafil (3-5 ore), in condizioni di riposo. Entrambi i pazienti avevano presentato reperti nella norma alle indagini cliniche: esame neurologico, tomografia computerizzata cerebrale, risonanza magnetica ed encefalogramma dopo deprivazione di sonno (Gilad et al., 2002).
Per quanto riguarda la possibile correlazione fra uso di sildenafil e alterazioni comportamentali, sono stati analizzati gli eventi avversi riportati alla FDA (database dell’Advers Event Reporting System – AERS: il 90% circa delle segnalazioni proviene dall’industria farmaceutica). Su 12378 segnalazioni riferite a sildenafil, 274 erano relative a disturbi neurologici, psicologici o emotivi, amnesia o perdita di coscienza, a comportamento aggressivo o depressione fino a tentato suicidio. Nello specifico le 274 segnalazioni hanno compreso: attività onirica anomala, pensieri anomali, aggressione, agitazione, amnesia, ansia, tentato suicidio, disturbi dell’attenzione, confusione, delirio, delusioni, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, vertigini, disturbi emotivi, euforia, ostilità, allucinazioni, irritabilità, perdita della coscienza, mania, idee omicide, nervosismo, disturbi neurologici o mentali, disturbi psicotici, paranoia, disordini della personalità, violenza, idee suicide, tentato suicidio. Il meccanismo ipotizzato alla base di una possibile correlazione fra uso di sildenafil e reazione avvera neurologica/psichiatrica fa riferimento alla possibile inibizione della fosfodiesterasi 5 a livello cerebrale: ippocampo, corteccia cerebrale e gangli basali. L’ippocampo è coinvolto nella modulazione del comportamento mentre la corteccia cerebrale nei processi di immagazzinamento delle informazioni.

Dermatologici: eruzione lichenoide farmaco-indotta (Goldman, 2000).

Ematici: sanguinamento emorroidario (Sheik et al. 2001).

Gastrointestinale: vomito, ulcera esofagea.
La somministrazione di sildenafil è stata associata a comparsa di ulcere esofagee (Higuchi et al., 2001). Le ipotesi fatte per spiegare questo evento avverso hanno preso in considerazione l’acidità della soluzione satura di sildenafil (la soluzione satura ottenuta sciogliendo 50 mg di farmaco in 10 ml di acqua ha pH 4,4) e/o il miorilasciamento della muscolatura liscia, che favorirebbe il reflusso acido dello stomaco. Il rischio di ulcerazione potrebbe inoltre essere aumentato nei pazienti che presentano ridotta motilità esofagea (Higuchi et al., 2001).

Oftalmici: Dolore oculare e arrossamento/infiammazione oculare; più raramente neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, occlusione della vena retinica, difetti del campo visivo.
Da parte della FDA americana, sono state riportate 38 segnalazioni di neuropatia ottica ischemica non arteritica in pazienti che avevano usato sildenafil, alcuni che impiegavano il farmaco da alcuni anni altri da poco tempo. Quasi tutti i pazienti che avevano lamentato la comparsa di neuropatia ottica presentavano anche i fattori di rischio per questa patologia: pre-esistenza di fattori di rischio cardiovascolari (ipertensione, diabete, iperlipidemia) e alto rapporto escavazione/papilla ottica. Il nesso di causa effetto fra sildenafil e neuropatia ottica ischemica non arteritica non è stato stabilito; anche se per 19 dei casi di neuropatia ottica ischemica non arteritica è stata osservata una relazione temporale fra impiego del sildenafil e insorgenza della patologia. La neuropatia ottica ischemica non arteritica può comportare perdita della vista, che si osserva tipicamente al mattino, al risveglio, probabilmente in correlazione con l’abbassamento circadiano della pressione arteriosa. E’ probabilmente causata da blocco o ridotta pressione di perfusione nelle arterie che irrorano la papilla ottica e questo provoca ischemia o piccoli infarti a carico del nervo ottico. Poiché il sildenafil può avere un effetto lievemente ipotensivo sulla pressione sistemica (dopo una sola dose orale la pressione sistemica sistolica/diastolica diminuisce di 8,4/5,5 mmHg), potrebbe indurre un aumento del rischio di ischemia alla papilla ottica in pazienti predisposti. Delle 38 segnalazioni riportate per sildenafil, 31 erano associate anche a perdita della vista, di cui 22 duratura o permanente; in 19/38 casi la riduzione o perdita della vista si è manifestata entro 36 ore dall’assunzione del sildenafil (Pomeranz, Bhavsar, 2005). Il sildenafil è controindicato nei pazienti con perdita della vista per neuropatia ottica ischemica non arteritica.

Uditivi: perdita improvvisa dell’udito con o senza sintomi vestibolari (tinnito e vertigini).
La perdita di udito improvvisa è stata riportata per sildenafil e per gli altri due inibitori della fosfodiesterasi-5, tadalafil e vardenafil. Per sildenafil è stata riportata sia nei pazienti trattati per disfunzione erettile sia in quelli in terapia per ipertensione dell’arteria polmonare. Un piccolo numero di pazienti aveva riportato perdita di udito improvvisa anche nei trial clinici. Non è noto se c’è una tipologia di pazienti più a rischio e/o una soglia a rischio per il dosaggio. Nella maggior parte dei casi, la perdita di udito è stata unilaterale, non preceduta da segnali di allarme predittivi; in circa un terzo dei pazienti l’evento avverso è stato transitorio (FDA, 2007).

Urogenitali: erezioni prolungate e/o priapismo.

Effetti indesiderati con incidenza = 3% in caso di ipertensione arteriosa polmonare (sildenafil vs placebo)

Cardiovascolari: flushing (12 vs 4%).

Centrali: cefalea (46 vs 39%), insonnia (6 vs 1%).

Gastrointestinali: dispepsia (11 vs 7%), diarrea (10 vs 6%).

Muscoloscheletrici: Dolore agli arti (10 vs 6%), mialgia (9 vs 4%).

Oftalmici: disturbi alla vista (4 vs 0%).

Respiratori: tosse (7 vs 6%), epistassi (7 vs 1%).

Sistemici: piressia (6 vs 3%), influenza (5 vs 3%).

Effetti indesiderati con incidenza = 1% e <3% in caso di ipertensione arteriosa polmonare (sildenafil vs placebo)

Centrali: vertigini, parestesia, tremori, sensazione di bruciore, emicrania, ipoestesia, ansia.

Dermatologici: alopecia, eritema, sudorazione notturna.

Gastrointestinali: distensione addominale, gastrite, gastroenterite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, secchezza della bocca.

Ematici: anemia.

Oftalmici: sensazione anomala agli occhi, cromatopsia, cianopsia, diplopia, irritazione agli occhi, fotofobia, emorragia retinica, riduzione dell’acutezza visiva.

Respiratori: bronchite, rinite, congestione nasale.

Sistemici: infezioni (sinusite, cellulite), incremento ponderale, ritenzione di liquidi.

Urogenitali: ginecomastia, sangue nelle urine (ematuria), emorragia del pene, ematospermia.

Segnalazioni post-marketing di reazioni avverse associate a sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare

Cardiovascolari: ipotensione.

Uditivi: perdita dell’udito improvvisa.

Urogenitali: priapismo, aumento dell’erezione.