Sibutramina
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Sibutramina?
Dopo somministrazione orale, la sibutramina è assorbita nel tratto gastrointestinale; subisce esteso metabolismo di primo passaggio epatico.
La somministrazione a stomaco pieno di sibutramina determina una riduzione del picco plasmatico e un aumento del tempo di picco dei suoi metaboliti epatici che non modifica, sostanzialmente, i valori di AUC dei metaboliti stessi.
Biodisponibilità orale: 77% (somministrazione singola).
Legame sieroproteico: 97% (sibutramina), 94% (metaboliti M1 e M2).
Tempo di picco plasmatico (somministrazione singola di 20 mg): 1,2 ore; 3-4 ore (metaboliti 1 e 2).
Dopo somministrazioni ripetute, la cinetica della sibutramina è lineare (dosi comprese fra 10 e 30 mg), la concentrazione plasmatica aumenta proporzionalmente alla dose somministrata mentre l’emivita è dose-indipendente.
Lo steady state è raggiunto entro 4 giorni e le concentrazioni dei due metaboliti risultano raddoppiate.La sibutramina si distribuisce diffusamente nei tessuti, in particolare in quelli deputati a processi di detossificazione/escrezione, fegato e reni.
Non è noto se la sibutramina sia escreta nel latte materno.
La sibutramina subisce metabolismo epatico: i metaboliti attivi, M1 e M2, sono ottenuti per demetilazione; M1 e M2 sono poi convertiti in M5 e M6, inattivi, tramite reazioni di idrossilazione e coniugazione.
Gli enzimi maggiormente coinvolti nella metabolizzazione della sibutramina sembrano essere il CYP3A4 (Luque, Rey, 1999), il CYP2B6 ed in misura minore il CYP2C19 e il 3A5 (Bae et al., 2008).
Dopo somministrazione orale, il 3% della dose è rappresentato da sibutramina immodificata, il 6% da M1, il 12% da M2, il 52% da M5 e il 27% da M6.
Emivita: 1,1 ore (sibutramina); 14 ore (M1); 16 ore (M2).
La sibutramina e i metaboliti attivi sono escreti principalmente per via epatica; metaboliti inattivi sono escreti con le urine, con un rapporto urine/feci pari a 10:1. Dopo 15 giorni, è escreta circa l’85% della dose somministrata; di questo 85%, il 77% è eliminato con le urine ed è rappresentato da M5 e M6.
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale, le AUC dei metaboliti M1 ed M2 non variano, mentre quelle dei metaboliti M5 ed M6 risultano maggiori (di 2-11 volte, in funzione del grado di compromissione renale) rispetto ai valori rilevati nei soggetti sani. Nei pazienti dializzati con malattia renale allo stadio terminale, l’AUC di M1 non varia, quella di M2 è circa dimezzata, quelle di M5 e M6 sono aumentate di 22-33 volte in confronto ai soggetti sani.
Insufficienza epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, la biodisponibilità dei metaboliti attivi, M1 e M2, a seguito dell’assunzione di un’unica dose di sibutramina, è aumentata del 24% rispetto ai soggetti sani.
Pazienti obesi
Il profilo farmacocinetico della sibutramina e dei suoi metaboliti, osservato nel paziente obeso o normopeso, non presenta differenze sostanziali.
Pazienti anziani
Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti M1 e M2, a seguito di una singola dose orale di 15 mg di sibutramina, non variano in base all’età del paziente, mentre quelle di M5 e M6 risultano maggiori negli anziani rispetto ai giovani; tuttavia la differenza è di scarsa rilevanza clinica.
Differenze genetiche
In uno studio è stato valutato l’effetto del genotipo dell’isoenzima CYP2B6 sulla farmacocinetica della sibutramina e dei suoi metaboliti attivi, M1 e M2 in 57 volontari sani. È stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nell’emivita di eliminazione (t1/2) di M1 tra i 3 gruppi genotipici considerati (P = 0,0006), in particolare tra i soggetti con la variante allelica *1/*1 rispetto a quelli con il genotipo *1/*6 (P = 0,0001), e tra il gruppo *1/*4 e quello *1/*6 (P = 0,012). L’emivita media di M1 nel gruppo presentante la variante allelica *1/*6 è stata maggiore rispettivamente del 58% e del 61% rispetto a quella osservata nei gruppi *1/*1 e *1/*4. Non sono invece state rilevate differenze nell’AUC o nella concentrazione massima tra i diversi gruppi (Chung et al., 2010).
Un altro studio, condotto in 46 volontari sani coreani, ha invece concluso che i polimorfismi degli isoenzimi CYP2B6 (*4 e *6) e CYP3A5 (*3) influenzano la farmacocinetica della sibutramina e dei suoi metaboliti, mentre i polimorfismi dell’isoenzima CYP2C19 (*2 e *3) ne alterano i livelli plasmatici: l’AUC media della sibutramina nei metabolizzatori intermedi (IMs; *1/*2 o *1/*3) e nei metabolizzatori lenti (PMs; *2/*2, *2/*3) è risultata maggiore rispettivamente del 18,5% e del 252,2% rispetto all’AUC rilevata nei metabolizzatori estesi (EMs, *1/*1) (P < 0.001). L’AUC del metabolita M1 nei metabolizzatori intermedi e lenti è risultata maggiore, rispettivamente del 22,5% e 148.0% rispetto a quella dei matabolizzatori estesi (P < 0.001) (Kim et al., 2009).
Sesso
Non è necessario diminuire il dosaggio di sibutramina nelle donne, sebbene, in uno studio, i valori medi del picco plasmatico e dell’AUC dei metaboliti della sibutramina siano risultati leggermente superiori nelle femmine rispetto ai maschi.
Razza
I pazienti di razza nera tendono ad avere concentrazioni più elevate dei metaboliti M1 e M2 rispetto ai pazienti caucasici, ma ciò è poco rilevante a livello clinico.
