Semaglutide
Ozempic, Rybelsus, Wegovy
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Semaglutide?
La semaglutide, analogo sintetico del peptide 1 glucagone−simile (GLP−1, Glucagon−like peptide 1) può essere somministrata per via orale o per via sottocutanea.
La semaglutide possiede una catena lipidica, non presente su GLP−1 endogeno, che ne aumenta l´emivita e ne riduce l´escrezione renale. La lunga emivita, circa 7 giorni, consente la monosomministrazione settimanale quando la semaglutide è somministrata per via sottocutanea.
Nella formulazione orale la semaglutide è legata in modo non covalente con il sodio N−(8−[2−idrossibenzoil]amino) caprilato (anche noto come sodio salcaprozato, SNAC), la cui funzione è quella di promuovere l´assorbimento gastrointestinale di macromolecole. SNAC aumenta l´assorbimento transcellulare della semaglutide attraverso la mucosa dello stomaco e tampona l´acidità gastrica proteggendo la semaglutide dalla degradazione pH−dipendente. Il composto semaglutide−SNAC è assorbito completamente a livello dello stomaco (Andersen et al., 2021; Buckley et al., 2018). Poiché il cibo, modificando temporaneamente il pH dello stomaco, può interferire con l´assorbimento della semaglutide orale, il farmaco deve essere assunto a digiuno, condizione che deve essere mantenuta anche nei 30 minuti successivi la somministrazione (Bækdal et al., 2021).
La quantità di SNAC nella formulazione orale è diverse volte inferiore alla “dose senza effetto avverso osservabile” (NOAEL, no observed adverse effect level). Nonostante questo ci sono evidenze di micro lesioni alla mucosa gastrica dovute allo SNAC, che sul lungo periodo potrebbero inficiare la capacità dell´epitelio gastrico di “autoripararsi” (Antza et al., 2019).
Biodisponibilità assoluta (somministrazione sottocutanea): 89% (Alorfi, Algarni, 2022). L´esposizione sistemica non varia a seconda del sito di inoculo (addome, coscia, braccio) e non risente di altri fattori con l´eccezione del peso (Carlsson Petri et al., 2018).
Biodisponibilità assouta (somministrazione orale): 1%. La variabiità dell´assorbimento tra i pazienti è elevata.
Picco plasmatico: 10,3 nmoli/L (semaglutide sottocutanea 0,5 mg) (Marbury et al., 2017).
Lo stato stazionario (steady state) è raggiunto dopo 4,5 settimane con semaglutide sottocutanea (una volta a settimana) e orale (una volta al giorno).
Nei pazienti diabetici la somministrazione di semaglutide sottocutanea 0,5 mg, 1 mg e 2 mg una volta alla settimana determina concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario rispettivamente di 16 nmoli/L, 27−30 nmoli/L e 54 nmoli/L. La somministrazione di semaglutide orale 7 mg/die e 14 mg/die determina concentrazioni medie allo stato stazionario rispettivamente di 6,7 nmoli/L e 14,6 nmoli/L. Il 90% dei pazienti trattati con la dose di 7 mg/die presenta concentrazioni medie comprese tra 1,7 e 22,7 nmoli/L, mentre il 90% dei pazienti trattati con la dose di 14 mg/die presenta concentrazioni medie comprese tra 3,7 e 41,3 nmoli/L.
Nei pazienti con sovrappeso o obesità trattati con semaglutide sottocutanea la concentrazione plasmatica media allo stato stazionario è risultata di 75 nmoli/L (il 90% dei pazienti presentava concentrazioni comprese nell´intervallo 51−110 nmoli/L).
Tempo di picco: 1−1,5 ore (formulazione orale); 1−3 giorni (formulazione sottocutanea).
AUC?: 2600 nmoli h/L (semaglutide sottocutanea) (Marbury et al., 2017).
La semaglutide si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all´albumina (>99%). Il legame sieroproteico sottrae il farmaco alla degradazione metabolica con riduzione della clearance renale e aumento dell´emivita plasmatica.
Volume di distribuzione: 12,5 L (semaglutide sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2); 8 L (semaglutide orale, pazienti con diabete di tipo 2).
La semaglutide viene metabolizzata in un primo step dall´insulinasi, enzima proteolitico che agisce sulla struttura peptidica del farmaco, e in un secondo step per beta ossidazione sulla catena laterale dell´acido grasso. I metaboliti sono escreti per via renale (circa il 66% della dose) e in quantità più limitata per via fecale (circa il 33% della dose). Circa il 3% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine.
Nei pazienti con sovrappeso o obesità, la semaglutide è rilevabile per circa 7 settimane dopo l´ultima dose di 2,4 mg/settimana (somministrazione sottocutanea).
Emivita: 142−165 ore (circa 6−7 giorni), indipendentemente dalla via di somministrazione della semaglutide.
Peso corporeo
Il peso corporeo influenza l´esposizione sistemica della semaglutide: più aumenta il peso minore è l´esposizione. Comunque, dosi di 0,5 mg e 1 mg per via sottocutanea forniscono un´esposizione sistemica adeguata nel range di peso 40−198 kg.
Insufficienza renale
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non è richiesto un aggiustamento della dose orale di semaglutide. La somministrazione di semaglutide (5 mg/die per 5 giorni, 10 mg/die per i successivi 5 giorni) a pazienti con insufficienza renale da lieve a severa fino a pazienti con malattia renale terminale non ha modificato in modo significativo i parametri farmacocinetici (AUC, curva concentrazione−tempo delle 24 ore, picco plasmatico, tempo di picco plasmatico, emivita). Anche la tollerabilità dell´analogo GLP−1 non ha subito variazioni: l´incidenza degli eventi avversi non è aumentata con il peggiorare della funzionalità renale (Granhall et al., 2018).
Insufficienza epatica
Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica non è richiesto un aggiustamento del dosaggio della semaglutide orale. L´insufficienza epatica non è risultata modificare farmacocinetica, tollerabilità e sicurezza della semaglutide orale (5 mg/die per 5 giorni, quindi 10 mg/die per altri 5 giorni) (Bækdal et al., 2018). L´esposizione sistemica alla semaglutide, misurata con la curva AUC delle 24 ore, il picco plasmatico, il tempo di picco plasmatico e l´emivita sono risultati sovrapponibili in pazienti con funzionalità epatica nella norma, insufficienza epatica lieve (classe Child−Pugh A), moderata (Child−Pugh B) e grave (Child−Pugh C). Sono stati esclusi dallo studi pazienti con ostruzione biliare e/o malattia epatica non parenchimale e encefalopatia epatica grave (Bækdal et al., 2018).
Gastrite cronica/malattia da reflusso gastroesofageo
Il profilo farmacocinetico della semaglutide orale non è risultato variare nei pazienti con gastrite cronica o malattia da reflusso gastroesofageo (Agenzia del Farmaco − AIFA, 2024b).
