Semaglutide

Ozempic, Rybelsus, Wegovy

La semaglutide è un agonista del recettore del peptide 1 glucagone-simile (GLP-1, Glucagon-like peptide 1) approvato per il trattamento del diabete di tipo e per la gestione del peso in pazienti adulti con obesità oppure sovrappeso e almeno un fattore di rischio quale disglicemia, diabete di tipo 2, ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno, malattia cardiovascolare. Per il trattamento del peso eccessivo è autorizzata anche nei ragazzi con almeno 12 anni di età. Come antidiabetico il farmaco può essere somministrato per via sottocutanea (0,25-2 mg) una volta alla settimana o per via orale (3-14 mg) una volta al giorno. Nel trattamento del peso eccessivo il farmaco è approvato per via sottocutanea alla dose di 0,25-2,4 mg, una volta alla settimana.

La semaglutide mima gli effetti metabolici del GLP-1. Questo peptide, secreto nell´intestino e nel cervello, agisce da un lato sui livelli di glucosio nel sangue stimolando l´azione dell´insulina e antagonizzando quella del glucagone, dall´altro interviene nel controllo dell´appetito influenzando il senso di sazietà.

La semaglutide è un analogo sintetico del GLP-1. Si distingue dalla molecola endogena per tre modifiche nella catena polipeptidica che sono state inserite per aumentare l´emivita del farmaco. Infatti mentre il GLP-1 ha un´emivita di pochi minuti, che ne impedisce l´utilizzo farmacologico, la semaglutide ha un´emivita di circa una settimana.

Negli studi clinici in pazienti diabetici la semaglutide è risultata efficace nel controllare la glicemia e nel normalizzare i livelli di emoglobina glicata. Ha mostrato efficacia terapeutica superiore rispetto a farmaci competitor quali sitagliptin, exenatide a lento rilascio, dulaglutide, liraglutide, insulina glargine e insulina aspart.

Nei pazienti obesi o in sovrappeso con almeno una comorbilità legata all´eccesso di peso, la semaglutide è stata associata ad un calo ponderale significativo che può arrivare fino al 15-20%. L´effetto sul peso è minore nei pazienti diabetici (diminuisce di circa il 40%). Come tutti gli interventi terapeutici sul peso, anche per la semaglutide esiste un effetto plateau, un valore oltre il quale, anche proseguendo la terapia, il peso non diminuisce ulteriormente. Per la semaglutide l´effetto plateau si manifesta circa dopo 24 mesi dall´inizio della terapia. L´interruzione del farmaco determina un ri-guadagno dei kg persi, ma negli studi clinici questo recupero ponderale risulta comunque inferiore al peso iniziale. L´efficacia della semaglutide nell´indurre perdita di peso ha decretato la sua popolarità, soprattutto negli USA, con seri problemi di reperibilità e contraffazione.

La semaglutide ha dimostrato un impatto anche dal punto di vista cardiovascolare. Negli studi clinici la somministrazione di semaglutide è risultata associata ad un minor rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE, major cardiovascular events): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. La riduzione del rischio di MACE rispetto al placebo è risultata pari al 26% nei pazienti diabetici con malattia cardiovascolare e/o malattia renale cronica (studio clinico SUSTAIN 6) e pari al 20% nei pazienti con obesità/sovrappeso (studio clinico SELECT). Benefici clinici cardiovascolari sono stati evidenziati anche in pazienti con obesità e sovrappeso e scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata, sia nei pazienti obesi o in sovrappeso che diabetici (studi clinici STEP-HfpEF e STEP-HfpEF DM).

Benefici clinici sono stati evidenziati anche sul fronte della nefropatia in pazienti diabetici (studio clinico FLOW) e non diabetici (studio clinico SELECT). In pazienti con malattia renale cronica, l´aggiunta di semaglutide determina un rallentamento del declino della velocità di filtrazione glomerulare e dell´albuminuria, a suggerire un effetto di riduzione della progressione del danno renale.

Indicazioni preliminari suggeriscono un uso potenziale della semaglutide in caso di malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD). Questa forma di epatopatia, causata da deposito di grasso nelle cellule del fegato indipendente dall´abuso di alcool o da cause infettive, si associa spesso a diabete di tipo 2 e a obesità. Il calo ponderale indotto dalla semaglutide comporta un miglioramento della MASLD.

Dal punto di vista della tollerabilità, la terapia con semaglutide comporta problemi soprattutto gastrointestinali. Molto comuni sono nausea, vomito e diarrea che tendono ad attenuarsi con il procedere del trattamento. L´uso prolungato del farmaco può però aumentare il rischio di calcoli biliari (colelitiasi). Eventi avversi più rari comprendono pancreatite e gastroparesi. Il rallentamento dello svuotamento gastrico, che influenza positivamente la glicemia post prandiale, può in alcune situazioni, quali indagini endoscopiche e procedure che richiedono anestesia, rappresentare un fattore di rischio per aspirazione polmonare e polmonite ab ingestio.

Il rapido controllo della glicemia indotto dalla semaglutide potrebbe comportare un aumento del rischio di complicanze da retinopatia diabetica. Il farmaco è stato associato ad un maggior rischio di neuropatia ischemica non arteritica (NAION), patologia causata da insufficiente irrorazione sanguigna e che può portare a cecità, spesso improvvisa.

Analisi precliniche hanno suggerito una correlazione tra semaglutide e tumore tiroideo. Questa associazione non è stata confermata nell´uomo. Nei roditori, l´aumento di tumori delle cellule C della tiroide dipende da una specifica sensibilità del recettore del GLP-1, non da meccanismi di genotossicità.

La semaglutide non è raccomandata in gravidanza e durante l´allattamento. Nei test sugli animali da laboratorio, la semaglutide è stata associata a malformazioni fetali scheletriche e viscerali e ad un aumento del rischio di aborto.