Semaglutide

Ozempic, Rybelsus, Wegovy

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Semaglutide?

Eventi avversi più comuni
Gli eventi avversi più frequenti associati all´uso della semaglutide comprendono nausea, vomito, diarrea, stipsi, dispepsia e aumento della frequenza cardiaca. I disturbi gastrointestinali riportati tendono ad attenuarsi con il procedere della terapia. L´uso prolungato della semaglutide può indurre la comparsa di calcoli biliari. I disturbi gastrointestinali sono risultati più frequenti nel sesso femminle e nelle persone caucasiche e la loro incidenza aumenta in presenza di malattia renale cronica e insufficienza cardiaca (Aldhaleei et al., 2024).

Rispetto agli altri analoghi del GLP−1 la semaglutide è associata ad un´incidenza di stipsi e nausea/vomito minore rispetto a dulaglutide, liraglutide e exenatide (rispettivamente 29,0% vs 31,4% vs 31,1% vs 30,7%); di dolore addominale, diarrea e emorragia gastrointestinale minore di dulaglutide e liraglutide, ma maggiore di exenatide (rispettivamente per dolore addominale: 57,6% vs 59,8% vs 58,7% vs 57,2%; per diarrea: 30,9% vs 33,9% vs 34,0% vs 30,2%; per emorragia GI: 15,3% vs 16,5% vs 16,6% vs 13,8%); di gastroparesi e pancreatite inferiore a dulaglutide e liraglutide (rispettivamente per gastroparesi: 3,6% vs 5,8% vs 5,9% vs 6,9%; pancreatite: 3,0% vs 3,2% vs 4,0% vs 3,8%) (Aldhaleei et al., 2024).

Tollerabilità della semaglutide orale e sottocutanea
Utilizzando il database che raccoglie le segnalazioni di reazioni avverse ai farmaci dell´Agenzia americana per i medicinali (FAERS, United States Food and Drug Administration´s (FDA) Adverse Event Reporting System), è stato confrontato il profilo di tollerabilità della semaglutide somministrata per via orale e sottocutanea. L´analisi dei dati ha evidenziato una maggior incidenza di eventi avversi nei pazienti di sesso maschile quando la semaglutide è somministrata per os (40,1% vs 32,7%), mentre le pazienti di sesso femminile sono risultate esposte ad una maggior incidenza di eventi avversi indipendentemente dalla via di somministrazione (56,5% vs 63,1% rispettivamente per os e sottocutanea) a suggerire una maggiore sensibilità al farmaco. Per quanto riguarda l´età, la somministrazione orale si associa ad una minor incidenza di eventi avversi nella fascia di età compresa tra 18 e 64,9 anni (26,0% vs 28,2%), ma ad un´incidenza maggiore nei pazienti con più di 65 anni (65−85 anni: 22,3% vs 20,8% rispettivamente orale e sottocutanea; >85 anni: 1,4% vs 0,3%). Indipendentemente dalla via di somministrazione, l´età mediana, 18−65 anni, è la fascia di età più esposta a reazioni avverse alla semaglutide. Poiché con la somministrazione orale la semaglutide entra in circolo più velocemente, reazioni avverse si manifestano più rapidamente rispetto alla somministrazione sottocutanea. Indipendentemente comunque dalla via di somministrazione, la maggior parte delle reazioni avverse si manifesta nel primo mese di terapia (64% con la somministrazione orale e 58% con quella parenterale), per poi diminuire drasticamente nei mesi successivi ed arrivare al 2% e al 5% oltre l´anno di trattamento, rispettivamente con la somministrazione orale e sottocutanea. In termini di gravità, la somministrazione orale ha comportato una maggior incidenza di reazioni avverse gravi e di ospedalizzazione. Considerando poi l´indicazione per cui la semalgutide è prescritta, complessivamente i pazienti con diabete di tipo 2 sono risultati esposti ad una maggior incidenza di reazioni avverse rispetto ai pazienti in sovrappeso o con obesità (Niu et al., 2024).

Gli effetti collaterali gastrointestinali (tra cui pancreatite, tumore pancreatico, eruttazione, disturbi dello svuotamento gastrico, calcoli biliari) sono risultati più frequenti con la somministrazione orale rispetto alla somministrazione sottocutanea, Quest´ultima è risultata associata ad un rischio più alto di tumori benigni e maligni e disturbi endocrini (carcinoma midollare della tiroide, noduli tiroidei, carcinoma follicolare della tiroide, massa cervicale) le cui prove provengono per la maggior parte da dati preclinici (animali da laboratorio); le evidenza scientifiche non confermano un rapporto causa−effetto tra somministrazione sottocutanea di semaglutide e disturbi endocrini o tumore midollare della tioride) (Niu et al., 2024; Yang et al., 2022)

Tumore pancreatico
Sebbene siano riportati in associazione all´uso di GLP−1 RA segnalazioni di tumore pancreatico, le evidenze scientifiche disponibili non supportano un aumento del rischio di tumore del pancreas per questa classe di farmaci. Confrontando pazienti adulti diabetici in terapia con GLP−1 RA o insulina basale, seguiti per 9 anni, il rischio di cancro al pancreas è risultato inferiore nei pazienti in terapia con GLP−1 RA, 1 anno e 2−4 anni prima della diagnosi di cancro (HR 0,22, IC95% 0,11−0,41 e 0,32 IC95% 0,13−0,76, rispettivamente). Il rischio di cancro non mostrava differenze tra i due gruppi di trattamento 5−7 anni prima la diagnosi di cancro (HR 0,50, IC95% 0,15−1,71) (Dankner et al., 2024).

Centrali: (molto comuni >10%) cefalea (pazienti obesi/sovrappeso); (comuni: 1−10%) capogiri, alterazione del gusto o disgeusia (pazienti obesi/sovrappeso); (non comuni: 0,1−1%) alterazioni del gusto o disgeusia (pazienti diabetici); (post−marketing) ideazione suicidaria, autolesionismo. In seguito alla segnalazione di casi di pensieri suicidari o autolesioni in pazienti in terapia con semaglutide e liraglutide, il Comitato per la valutazione dei rischi sulla farmacovigilanza (PRAC) dell´Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha avviato una revisione sugli agonisti del recettore del GLP−1. L´esito dell´indagine ha escluso sulla base delle evidenze disponibili il rischio aggiuntivo di pensieri suicidari per questa classe di farmaci (European Medicines Agency − EMA, 2024). Le conclusioni sono state confermate anche dalla Food and Drug Administration (FDA) in un´indagine preliminare e da due studi clinici basati su dati di real world. Il primo studio ha confrontato l´uso di semaglutide con sitagliptin, empagliflozin e glipizide in pazienti diabetici, mentre nel secondo la semaglutide e farmaci della stessa classe sono stati confrontati con inibitori del cotrasporatore sodio−glucosio (SGLT2 inibitori) in pazienti diabetici. La numerosità dei dati analizzati era adeguata per valutare l´incidenza di suicidio, ideazione suicidaria e autolesionismo: tutti eventi rari (negli USA l´incidenza di suicidio è pari a 14 casi ogni 100mila persone) (Food and Drug Administration − FDA, 2024a; De Giorgi et al., 2024; Ueda et al., 2024). Nel primo studio clinico (studio di coorte retrospettivo) i ricercatori hanno utilizzato i dati contenuti nelle cartelle cliniche elettroniche afferenti ad un database statunitense (TriNetX US Collaborative Network) relativo a più di 100 milioni di pazienti. Il rischio di deficit cognitivo e di demenza con semaglutide è risultato simile a empagliflozin e inferiore a sitagliptin e glipizide. Analogamente anche il rischio di dipendenza da nicotina, mentre il rischio di emicrania è risultato maggiore con semaglutide rispetto a glipizide. Lo studio inoltre non ha evidenziato differenze tra l´uso di semaglutide e degli altri farmaci antidiabetici in termini di rischio per encefalite, parkinson, epilessia/comvulsioni, insonnia, emorragia intracranica, ictus ischemico, abuso di alcool/oppioidi/cannabis, depressione, psicosi, disturbo bipolare, ansietà, disturbo ossessivo−compulsivo e ideazione suicidaria (De Giorgi et al., 2024). L´analisi dei dati raccolti nel database TriNetX specificatamente per il rischio di ideazione suicidaria non ha evidenziato un aumento di tale rischio per la semaglutide rispetto a farmaci antiobesità diversi dagli agonisti del recettore del GLP−1 oppure a farmaci antidiabetici (Wang et al., 2024a). Nel secondo studio, che ha preso in considerazione i dati di salute raccolti in registri nazionali danese e svedese di persone adulte a cui erano stati prescritti semaglutide o liraglutide (124517 adulti) oppure SGLY2 inibitori (174036 adulti) per trattare il diabete. L´esito clinico primario era rappresentato dall´incidenza di suicidio nella coorte campione, mentre esiti clinici secondari erano l´esito composito per suicidio e autolesionismo non fatale e l´esito composito per disturbi legati a depressione o ansia. Per rendere il campione il più omogeneo possibile sono state utilizzate tecniche statistiche finalizzate a ridurre l´impatto di fattori confondenti. L´analisi ha confermato l´assenza di un´associazione tra uso di analoghi del GLP−1 e il rischio di suicidio, autolesionismo o aumento di disturbi depressivi o legati all´ansia (Ueda et al., 2024). A fronte delle conclusioni di EMA e FDA, l´analisi dei dati raccolti nel database delle sospette reazioni avverse dell´organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha evidenziato una “spropozionalità” a carico della semaglutide per il rischio di ideazione suicidaria, quando confrontata con metformina e dapagliflozin in pazienti che assumevano anche antidepressivi e benzodiazepine (Schoretsanitis et al., 2024).

Dermatologici: sensazione cutanea alterata, alopecia; (casi sporadici) pemfigoide bolloso, fascite eosinofila, vasculite leucocistoclastica (Tran et al., 2024); angioedema. I problemi di sensibilità cutanea, osservati in pazienti trattati con semaglutide orale 50 mg una volta a settimana, hanno compreso disestesia (1,8% vs 0% rispettivamente con semaglutide e placebo o altro farmaco di confronto), iperestesia (1,2% vs 0%), dolore cutaneo (2,4% vs 0%), parestesia (2,7% vs 0%), pelle sensibile (2,7% vs 0%) (Tran et al., 2024). L´alopecia è stata riportata nel 6,9% dei pazienti trattati con semaglutide orale 50 mg/settimana (vs 0,3% con placebo o farmaco di confronto), in percentuale decisamente minore, 0,2%, con semaglutide sottocutanea 2,4 mg/settimana (vs 0,5% con placebo) (Tran et al., 2024).

Cardiovascolari: (non comune: 0,1−1%) ipotensione, ipotensione ortostatica, aumento della frequenza cardiaca.

Epatici: calcoli biliari (colelitiasi).
Nei trial clinici, la semaglutide non è associata a tossicità epatica. Anzi, il farmaco è spesso associato ad un miglioramento dei livelli ematici delle transaminasi epatiche che lo rendono un possibile trattamento per la steatosi epatica non alcolica (LiverTox, 2019).

Gastrointestinali: dolore addominale (57,6%), diarrea (30,9%), stipsi (29,0%), nausea e vomito (20,8%), emorragia gastrointestinale (15,3%), gastroparesi (3,6%), pancreatite (3,0%) (dati di real world) (Aldhaleei et al., 2024); malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione, flatulenza, dispepsia, gastrite, calcoli biliari, rallentamento dello svuotamento gastrico, ostruzione intestinale. Gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati i più frequenti già negli studi clinici della serie SUSTAIN e PIONEER, che prevedevano rispettivamente la somministrazione sottocutanea e orale del farmaco. Nella serie di studi SUSTAIN condotti in pazienti con diabete di tipo 2, l´evento avverso riportato con maggior frequenza è stata la nausea, che ha interessato circa il 25% dei pazienti (vs 8% dei pazienti trattati con placebo). La diarrea è stata riportata nel 13% e 11% dei pazienti rispettivamente trattati con semaglutide 0,5 mg e 1 mg (vs 2% con placebo). Raramente è stata segnalata colelitiasi (calcoli biliari), mentre non sono stati riportati casi di pancreatite o di tumore pancreatico o tiroideo (nei topi gli agonisti GLP−1 sono stati associati ad un aumento del tumore alla tiroide, non confermato nell´uomo) (Pasternak et al., 2024; Sorli et al., 2017; Marso et al., 2016). Uno studio di fase 2, della durata di 26 settimane, randomizzato, in aperto, che ha confrontato semaglutide orale (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg), semaglutide sottocutanea (1 g) e placebo, ha confermato gli eventi avversi gastrointestinali i più frequenti associati alla semaglutide, con una tipologia sovrapponibile indipendentemente dalla via di somministrazione. Nel caso della semaglutide orale, l´incidenza è risultata dose dipendente. A sorpresa, gli episodi di ipoglicemia sono stati meno frequenti con semaglutide, orale o sottocutanea, rispetto al placebo (Davies et al., 2017). In uno studio che ha confrontato l´uso di semaglutide, liraglutide e l´associazione bupropione/naltrexone, è emerso che gli agonisti del recettore del GLP−1 presentano un maggior rischio di complicanze gastrointestinali rispetto a bupropione/naltrexone, pari a 9 volte per pancreatite, 4 volte per ostruzione intestinale e 3,5 volte per gastroparesi (Sodhi et al., 2023).

Metabolici: ipoglicemia, diminuzione dell´appetito, aumento della lipasi e della amilasi. L´ipoglicemia grave è risultato un evento avverso molto comune (>10% dei pazienti) quando la semaglutide è somministrata in associazione a insulina e sulfanilurea. La sua incidenza diminuisce (1−10% dei pazienti) quando la semaglutide è associata a farmaci antidiabetici diversi da insulina e sulfanilurea (Agenzia Italiana del Farmaco − AIFA, 2024).

Oftalmici: complicazioni della retinopatia diabetica (fotocoagulazione della retina, trattamento con agenti intravitreali, emorragia del vitreo, cecità correlata al diabete), neuropatia ottica ischemica non arteritica (NAION, Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy) (Hathaway et al., 2024). Un peggioramento precoce della retinopatia diabetica è un fenomeno atteso in un contesto di rapido declino dell´emoglobina glicata in pazienti trattati con insulina. Nello studio clinico SUSTAIN 6, condotto in pazienti con elevato rischio cardiovascolare, la semaglutide è risultata associata ad un maggior rischio di esiti microvascolari dipendenti dalla retinopatia, osservazione probabilmente da ricollegare al rapido controllo della glicemia indotto dal farmaco (Vilsboll et al., 2018). In uno studio clinico retrospettivo, basato su un database di oltre 370mila pazienti con diabete e caratteristiche cardiovascolari più vicine alla pratica clinica, l´uso di GLP−1 RA non ha presentato un rischio aggiuntivo per retinopatia diabetica rispetto ai DPP−4 inibitori e alle sulfaniluree, mentre un rischio minore è stato osservato con i SGLT2 inibitori (la probabilità di una retinopatia a rischio cecità è risultata pari a 0,3% e 0,7% rispettivamente a 2 e 5 anni con SGLT2 inibitori; a 0,4% e 1% con GLP−1 RA; a 0,4% e 0,9% con DPP−4 inibitori; a 0,5% e 1,2% con sulfanilurea) (Barkmeier et al., 2024). Nello studio STEP2, in cui la semaglutide è stata impiegata per il controllo del peso in pazienti con diabete 2 e glicemia non controllata (emoglobina glicata 7−10%), i disturbi della retina sono stati osservati nel 6,9% dei pazienti trattati con semaglutide sottocutanea 2,4 mg, nel 6,2% dei pazienti trattati con semaglutide sottocutanea 1 mg e nel 4,2% dei pazienti trattati con placebo; rispettivamente nel 4,0%, 2,7% e 2,7% si è tratttato di retinopatia diabetica, mentre nello 0,7%, 0% e 0% di retinopatia non proliferativa (Davies et al., 2021). La neuropatia ischemica non arteritica (NAION) è una patologia oftlmica in cui il nervo ottico subisce un danno per un´insufficiente irrorazione sanguigna. La neuropatia causa perdita della vista, nella maggior parte dei casi, improvvisa. Uno studio di coorte su quasi 17mila pazienti ha evidenziato un aumento del rischio di NAION con semaglutide nei pazienti che assumevano il farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2 o del sovrappeso/obesità rispetto a chi non utilizzava un GLP−1 RA. In particolare la semaglutide è risultata aumentare il rischio di NAION di 4,28 volte nei pazienti diabetici (incidenza cumulativa di NAION in 36 mesi: 8,9% vs 1,8% rispettivamenti con o senza semaglutide; hazard ratio, HR, 4,28 IC95% 1,62−11,29; p<0,001) e di 7,64 volte nei pazienti in sovrappeso o obesi (incidenza cumulativa di NAION in 36 mesi: 6,7% vs 0,8%; HR 7,64, IC95% 2,21−26,36; p<0,001). Inoltre, il rischio di NAION risultava più probabile nel primo anno di trattamento con semaglutide (Hathaway et al., 2024).

Sistemici: (comune: 1−10%) stanchezza; (non comune: 0,1−1%) reazioni al sito di iniezione (semaglutide sottocutanea), ipersensibilità; (raro: 0,01−0,1%) reazioni anafilattiche.