Ribavirina

Tossicità - Qual è la tossicità di Ribavirina?

Sovradosaggio: ci sono dati limitati relativi al sovradosaggio di ribavirina. Dopo somministrazione di dosi eccessive di ribavirina (20 g) e interferone alfa-2b (pegilato e non) è stato riscontrato un aumento dell’incidenza degli eventi avversi legati all’uso terapeutico della ribavirina e dell’interferone. Alterazione dei marker epatici, insufficienza renale, emorragia ed infarto del miocardio sono stati riportati in seguito alla somministrazione di dosi singole di interferone alfa-2b di gran lunga superiori alla dose raccomandata. Nei trial clinici che hanno valutato l’associazione di ribavirina più interferone alfa-2a non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Sono state segnalate riduzione dei livelli di magnesio e calcio nel sangue dopo somministrazione di ribavirina soprattutto quando somministrata per endovena (in alcuni casi con dosi 4 volte superiori al valore massimo della dose orale giornaliera) (Food and Drug Administration, 2013).
Non è stato segnalato nessun sovradosaggio in seguito alla somministrazione di ribavirina aerosol (inalazione orale e nasale) nell’uomo.
Attualmente non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ribavirina e interferone alfa e l’emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci per trattare il sovradosaggio di questi farmaci.

Mutagenicità: la ribavirina ha mostrato una elevata incidenza di mutazione e trasformazione cellulare in saggi di genotossicità. La ribavirina è risultata attiva nel saggio di trasformazione cellulare in vitro su fibroblasti murini Balb/c3T3. L’attività mutagena di ribavirina è stata osservata anche nel saggio del linfoma di topo e nel test del micronucleo alla dose da 20 a 200 mg/kg (dosaggio equivalente umano da 1,67 a 16,7 mg/kg x m² di superficie corporea o BSA). Un altro test di mutagenesi, il test del dominante letale nei ratti, è risultato negativo indicando che se si verificano mutazioni nei ratti, queste non vengono trasmesse alla progenie. Nessuna attività clastogenica (alterazione della struttura dei cromosomi) è stata osservata in vivo nel test dei micronuclei alla dose fino a 2000 mg/Kg, anche se alcuni risultati provenienti da studi in letteratura sembrano indicare la presenza di questo tipo di attività per la ribavirina.

Cancerogenicità: la ribavirina orale non ha determinato nessun tipo di tumore in seguito alla somministrazione per 6 mesi in modelli di topi transgenici privi dell’oncosoppressore p53 ad un dosaggio fino a 300 mg/Kg (dosaggio equivalente umano pari a 25 mg/Kg x m² di superficie corporea o BSA; circa 1,9 volte la dose giornaliera massima raccomandata per l’uomo). La ribavirina orale non ha presentato proprietà cancerogene in seguito alla somministrazione in ratti per 2 anni della dose massima tollerata, pari a 60 mg/Kg/die (corrispondenti a 0,5-0,6 volte la dose massima raccomandata nell’uomo).
Studi di cancerogenesi in vivo relativi alla ribavirina inalatoria risultano incompleti. Tuttavia, i risultati di uno studio sui ratti in cui viene somministrata in maniera cronica ribavirina a dosi di 16-100 mg/Kg/die (dosaggio equivalente umano pari a 2,3-14,3 mg/Kg/die x BSA) suggeriscono che ribavirina inalazione possa indurre tumori benigni alla mammella, al pancreas, all’ipofisi e al surrene. I risultati preliminari di 2 studi di oncogenicità su topi e ratti (18-24 mesi; dosaggio 20-45 mg/Kg e 10-40 mg/Kg; corrispondenti ad un dosaggio umano di 1,67-6,25 mg/Kg/BSA e 1,43-5,71 mg/Kg/BSA rispettivamente) sono inconcludenti per poter stabilite un reale rischio cancerogeno di ribavirina. Tuttavia, questi studi hanno dimostrato una relazione tra l’esposizione cronica a ribavirina aerosol e un’aumentata incidenza di lesioni vascolari (emorragie microscopiche) nei topi e degenerazione retinica nei ratti.

Tossicità Riproduttiva: la Food and Drug Administration ha inserito la ribavirina in classe X per l’uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi sugli animali e/o sull’uomo hanno evidenziato anomalie fetali. Per tali farmaci il rischio dell’uso in gravidanza supera i benefici terapeutici e pertanto tali farmaci sono controindicati in gravidanza.
La ribavirina ha mostrato significativi effetti embriotossici e teratogeni a dosaggi inferiori rispetto alla dose raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumenta con l’aumentare della dose di ribavirina, con una ridotta sopravvivenza del feto e della prole.
Donne in età fertile e i loro partners non devono assumere ribavirina a meno che il paziente e il/la partner non adottino almeno due forme sicure di contraccezione. Considerando l’emivita della ribavirina, pari a 12 giorni, un contraccettivo efficace deve essere usato per almeno 6 mesi dopo la terapia (es. 15 emivite di eliminazione della ribavirina).
La ribavirina deve essere usata con cautela negli uomini fertili. Infatti, in studi condotti sui topi per valutare il decorso e la reversibilità della degenerazione testicolare, si sono verificate anomalie negli spermatozoi, somministrando ribavirina per un periodo di 3-6 mesi a dosi di 15-150 mg/Kg/die (dose umana corrispondente compresa tra 1,25 e 12,5 mg/Kg/die x BSA in soggetti adulti di 60 Kg; 0,1-0,8 volte superiore rispetto al dose massima raccomandata per l’uomo). In seguito alla sospensione della terapia con ribavirina è stato evidenziato un recupero totale della funzionalità spermatica entro 1-2 cicli di spermatogenesi.

DL50: somministrazione orale, 2 g/kg (topo), 5 g/kg (ratto); somministrazione intraperitoneale, 900 mg/kg (topo), 2 g/kg (ratto).