Ribavirina

Ribavirina

Farmacologia - Come agisce Ribavirina?

La ribavirina (INN-Ribavirin) è un analogo nucleosidico della guanosina con attività antivirale, impiegato per bloccare la sintesi dell’RNA virale e la sua trasformazione in RNA maturo (processo di capping o “rivestimento”). L’esatto meccanismo con cui la ribavirina determina l’effetto antivirale nella pratica clinica non è del tutto chiaro. Tuttavia, il farmaco ha attività antivirale diretta in coltura contro molti virus a RNA.

Il metabolismo intracellulare della ribavirina è stato studiato nelle cellule di linfoma L5178Y, nell’uomo e negli eritrociti di scimmia (Canonico et al., 1984). In queste cellule, il nucleoside ribavirina viene convertito nei suoi derivati nucleotidici attivi 5’-fosfato ad opera di enzimi cellulari. La ribavirina è infatti fosforilata da un’adenosina chinasi cellulare in ribavirina mono-, di- e trifosfato (RMP, RDP e RTP, rispettivamente). La ribavirina trifosfato (RTP) è il principale metabolita attivo del farmaco. La concentrazione intracellulare di RTP nelle cellule di linfoma eguaglia circa la sua concentrazione esterna. Gli eritrociti che non sono in grado di defosforilare efficientemente l’RTP accumulano al loro interno il farmaco trifosfato; questo provoca la distruzione dei globuli rossi e la conseguente anemia, che rappresenta il principale effetto collaterale della ribavirina (Shulman et al., 1984).

Sono stati proposti tre possibili meccanismi per l’azione antivirale della ribavirina, uno attribuito alla ribavirina monofosfato e due alla ribavirina trifosfato. La ribavirina monofosfato è risultata inibire l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) determinando una riduzione dei livelli intracellulari di guanosintrifosfato (GTP). IL GTP è un ribonucleotide trifosfato usato nella sintesi dell’RNA: limitandone la disponibilità intracellulare, la ribavirina ostacola la sintesi proteica e la replicazione del genoma virale (Streeter et al., 1973).
La ribavirina trifosfato è in grado di bloccare direttamente la sintesi dell’RNA virale legandosi come substrato all’enzima RNA Polimerasi virale RNA dipendente, la cui funzione è proprio quella di costruire la molecola di RNA (Eriksson et al., 1977; Wray et al., 1985; Toltzis et al., 1988; Fernandez-Larsson et al., 1989). Il metabolita trifosfato della ribavirina è risultato inoltre in grado di inibire il capping o “rivestimento” dell’RNA messaggero virale, processo che consente di trasformare l’RNA nella sua forma “matura” e pertanto funzionale. La ribavirina inibisce il capping virale in due modi: bloccando l’attività dell’enzima 2-ometiltransferasi (Benarroch et al., 2004) e legandosi come substrato ad un enzima virale di capping all’RNA (Bougie, Bisaillon, 2004).
Sono stati ipotizzati anche altri meccanismi di azione, tra cui l’inibizione dell’attività guanosiltransferasica da parte del derivato trifosfato della ribavirina e l’inibizione della trascrizione virale ((Bougie, Bisaillon, 2004; Eriksson et al., 1977; Cassidy, Patterson, 1989).

Epatite c cronica
Uno studio clinico randomizzato ha comparato il trattamento con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b vs ribavirina e interferone alfa-2a in pazienti adulti (totale pazienti arruolati 1530) con epatite C cronica (Food and Drug Administration, 2013a). I pazienti, mai trattati precedentemente (naive), hanno ricevuto la terapia per 48 settimane e sono rimasti sotto controllo per ulteriori 24 settimane dopo il trattamento. I pazienti presentavano una malattia epatica compensata, HCV-RNA rilevabile, valori elevati dell’enzima transaminasi ALT, ed un esame dei tessuti del fegato che evidenziava epatite cronica conclamata. L’efficacia del trattamento era definita dall’assenza di RNA virale (livelli di RNA non rilevabili) dopo 24 settimane dalla fine del trattamento. Il tasso di risposta è risultato più elevato nei pazienti trattati con ribavirina e interferone pegilato (tasso di risposta: 51% vs 46%).
I pazienti con genotipo 1, indipendentemente dalla carica virale, hanno avuto un tasso inferiore di risposta al trattamento con ribavirina/PEG-interferone alfa-2b rispetto ai pazienti con altri genotipi virali (tasso di risposta nei pazienti con genotipo virale 1: 41% vs 33%; con genotipo 2-6: 75% vs 73%). I pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (genotipi 1 ed elevata carica virale) hanno avuto un tasso di risposta paria al 30% (78/256) rispetto al tasso di risposta del 29% (71/247) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b e ribavirina. Pazienti con basso peso corporeo hanno avuto alti tassi di risposta alla terapia, ma anche un’incidenza maggiore di effetti collaterali rispetto ai pazienti con elevato peso corporeo.
I tassi di risposta al trattamento con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b sono stati del 49% negli uomini e del 56% nelle donne. I tassi di risposta alla terapia sono risultati inferiori negli afro-americani e ispanici e più elevati negli asiatici e caucasici. Il 68% dei pazienti trattati ha effettuato una biopsia epatica e nei 2/3 di tutti i pazienti trattati si è riscontrato una modesta diminuzione dell’infiammazione.

La risposta virologica sostenuta sul lungo periodo (5 anni) nei pazienti adulti è risultata pari al 99 % (stima di Kaplan Meier) nei pazienti trattati con PEGinterferone alfa-2b e pari al 97% nei pazienti trattati con la forma non pegilata (indipendentemente dalla combinazione con ribavirina). Di fatto si può parlare di risoluzione clinica dell’infezione epatica, che però non esclude la comparsa di problemi epatici nei pazienti con cirrosi (es. l’epatocarcinoma).

La sicurezza e l’efficacia di ribavirina in combinazione con PEG-interferone alfa-2a sono state valutate in due studi clinici controllati randomizzati. Tutti i pazienti adulti presentavano una malattia epatica compensata, livelli rilevabili di HCV-RNA, diagnosi di epatite cronica in seguito a biopsia del fegato e non sono stati trattati in precedenza con Interferone. Circa il 20% dei pazienti in entrambi gli studi presentava una cirrosi compensata (Child-Pugh classe A), mentre i pazienti co-infettati HCV-HIV erano stati esclusi da questo studio.

In particolare, nello studio NV15801, i pazienti hanno ricevuto tre regimi terapeutici: 180 mcg di PEG-interferone alfa-2a per via sottocutanea una volta alla settimana con placebo; ribavirina orale 1000 mg o 1200 mg più interferone alfa-2b (3 milioni di UI) per via sottocutanea tre volte alla settimana; ribavirina orale 1000 mg o 1200 mg più PEG-interferone alfa-2a 180 mcg una volta alla settimana. Tutti i pazienti hanno ricevuto la terapia per 48 settimane seguite da 24 settimane follow up dopo la fine del trattamento. Un’intensa risposta virologica si è verificata alla 68° settimana (HCV-RNA non rilevabile, <50 UI/ml). Il trattamento combinato con PEG-interferone alfa-2a e ribavirina compresse ha determinato una intensa risposta virologica (SRV) superiore rispetto al trattamento con PEG-interferone alfa-2a/placebo o con interferone alfa-2b/ribavirina orale. In tutti i gruppi trattati con PEG-interferone alfa-2a e ribavirina, i pazienti con genotipo virale 1, indipendentemente dalla carica virale, hanno presentato un tasso di risposta inferiore rispetto ai pazienti con altri genotipi virali.

Risposta virologia sostenuta – SRV- in pazienti adulti trattati ribavirina e PEG-interferone alfa-2a (Food and Drug administration - FDA, 2013)

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni affetti da epatite C cronica e livelli di HCV-RNA rilevabili non trattati precedentemente, è stata somministrata una dose di ribavirina pari a 15 mg/Kg/die ed un dosaggio di PEG-interferone alfa-2b pari a 60 mcg/m2 una volta alla settimana per 24 o 48 settimane in base al genotipo e alla carica virale. Tutti i pazienti sono stati seguiti fino a 24 settimane dopo la fine del trattamento (Wirth et al., 2010). Su un totale di 107 pazienti pediatrici che avevano ricevuto il trattamento, il 52% era di sesso femminile, l’82% era caucasico e il 67% era infettato da HCV genotipo 1.
I pazienti infettati dal genotipo virale 1, 3 o 4 e con livelli di HCV-RNA superiori a 600.000 UI/ml, hanno ricevuto il trattamento combinato con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b per 48 settimane; mentre i pazienti infettati dal genotipo virale 2 o 3 questi ultimi con livelli di HCV-RNA inferiori a 600.000 UI/ml, hanno ricevuto il trattamento terapeutico per 24 settimane. I pazienti trattati per 24 settimane hanno ottenuto una risposta virologica quasi completa rispetto ai pazienti trattati per 48 settimane.

Tasso di risposta virologica al trattamento con ribavirina e PEG-interferone alfa-2b in base al genotipo e alla durata del trattamento in pazienti pediatrici (Food and Drug Administration- FDA, 2013)

In pazienti pediatrici trattati con ribavirina (15 mg/kg/die) e interferone alfa-2b (3 milioni UI/m2 tre volte alla settimana) per 12 mesi e monitorati per ulteriori 6 mesi (periodo di follow up), la risposta virologica sostenuta è risultata pari al 46% dei pazienti, più alta in caso di genotipo 2, 3, 4 (81%) rispetto al genotipo 1 (36%).

Nei pazienti pediatrici i dati sulla risposta virologica sul lungo periodo sono limitati. Sebbene il trattamento standard preveda l’uso di ribavirina più la forma pegilata dell’interferone alfa, i dati sul lungo periodo disponibili più significativi riguardano l’uso dell’interferone alfa non pegilato. Uno studio clinico ha arruolato 97 bambini precedentemente trattati con interferone alfa-2b più ribavirina per 48 settimane, per valutare l’andamento della risposta virologica sostenuta in un periodo di 5 anni. Il 70% dei pazienti (68/97) ha completato lo studio. Dei 97 pazienti arruolati: 56 avevano evidenziato risposta virologica sostenuta dopo il trattamento antivirale mentre 41 mostravano livelli rilevabili di HCV-RNA dopo le 24 settimane di follow up successive al trattamento antivirale. Dei 56 pazienti con SVR entrati nello studio di follow up di 5 anni, tutto, eccetto uno che ha recidivato dopo un anno, hanno avuto una risposta virologica sostenuta a lungo termine: la stima di Kaplan Meir per la risposta continua sostenuta a 5 anni è risultata del 98% (CI95%: 95%, 100%). Lo studio clinico ha confermato un andamento sul lungo periodo, per i bambini che ottengono una risposta virologica sostenuta, simile a quanto osservato nei pazienti adulti. La normalizzazione dei livelli di transaminasi ALT ottenuta con la terapia antivirale e che permane nel lungo periodo conferma il successo della terapia che porta ad una clearance virale a lungo termine anche nei bambini (risoluzione clinica dell’infezione) (Kelly et al., 2012). Come per i pazienti adulti, anche nei bambini, la risoluzione clinica dell’infezione non esclude che possano verificarsi eventi epatici in presenza di cirrosi (es. epatocarcinoma).

Co-infezione HCV-HIV
In pazienti con duplice infezione da virus dell’epatite C e virus HIV, la somministrazione della ribavirina più interferone alfa-2b pegilato è risultata più efficace rispetto alla terapia combinata con interferone non pegilato. In uno studio clinico che ha messo a confronto i due regimi terapeutici, la risposta virologica sostenuta (SVR) (livelli di HCV-RNA non rilevabili dopo 72 settimane) è risultata più alta con il PEG-interferone (27% vs 20% dei pazienti, p=0,047). La differenza fra i due trattamenti è stata osservata in pazienti con infezione epatica sostenuta dal genotipo virale 1 o 4 (SVR: 17% per il gruppo trattato con ribavirina più PEG-interferone alfa-2b vs 6% per il gruppo trattato con ribavirina più interferone alfa-2B). Nessuna differenza è stata osservata per gli altri genotipi virali 2, 3 o 5 8SVR: 44% per il gruppo trattato con PEG-interferone alfa-2b vs 43% per il gruppo trattato con interferone alfa-2b, p=0,88) (Carrat et al., 2004). Dal punto di vista della tollerabilità, le due associazioni sono risultate sostanzialmente sovrapponibili, anche se nel gruppo in terapia con ribavirina più PEG-interferone sono state più alte le variazioni di dosaggio per gli effetti collaterali; nei pazienti in terapia con didanosina sono stati segnalati pancreatite e acidosi lattica.

Analoghi risultati sono stati ottenuti in un altro studio condotto su 95 pazienti non trattati precedentemente (pazienti naive), di cui più della metà di sesso maschile (68%). Il campione di pazienti presentava infezione da genotipo virale 1 e 4 per il 63% e infezione da genotipo virale 2 o 3 per il 36%. la durata del trattamento era di 48 settimane per i pazienti con genotipo 1 o 4 e 24 settimane per i pazienti con genotipo 2 o 3; il periodo di follow up è stato di 6 mesi per tutti i pazienti. La risposta virologica sostenuta è risultata pari al 38% vs 7% (p=0,007) in caso di infezione con genotipo 1 o 4; pari a 53% vs 47% (p=0,730) in caso di infezione con genotipo virale 2 o 3 (Laguno et al., 2004).

Epatite E
L’epatite E è un’infezione del fegato sostenuta dal virus E dell’epatite (HEV, hepatitis E virus), unico membro della famiglia Hepeviridae, genere Orthohepevirus. L’epatite E è generalmente autolimitante ma nei pazienti immunodepressi, come ad esempio in quelli sottoposti a trapianto d’organo, può evolvere in infezione cronica e cirrosi.

La ribavirina è risultata efficace nell’eradicare il virus dell’epatite E cronica nei pazienti trapiantati. La somministrazione del farmaco (dose mediana: 600 mg/die; durata mediana della terapia: 3 mesi) ha determinato una risposta virologica sostenuta (assenza di RNA virale dopo 6 mesi dalla fine del trattamento) nel 78% dei pazienti (46 pazienti su 59). Nei pazienti che sono andati incontro a recidiva (10), la risomministrazione dell’antivirale ha consentito di ottenere una risposta virologica sostenuta in 4 pazienti. L’unico fattore associato ad una maggiore probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta è risultata una conta elevata dei linfociti. Fra gli eventi avversi, l’anemia è risultata il principale effetto collaterale che è stata trattata con riduzione della dose di ribavirina (29% dei pazienti), somministrazione di eritropoietina (54% dei pazienti), trasfusione di sangue (12% dei pazienti) (Kamar et al., 2014).

Nei pazienti che non raggiungono una risposta virologica sostenuta dopo un primo ciclo di terapia con ribavirina è stata osservata una maggiore prevalenza di una mutazione della HEV polimerasi (mutazione 1634R) che però non sembra indurre una resistenza al farmaco assoluta. Infatti la risomministrazione di ribavirina in pazienti con mutazione 1634R che avevano fallito il primo trattamento è stata associata ad una percentuale di risposta virologica sostenuta del 70% (Lhomme et al., 2015).