Ribavirina

Ribavirina

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Ribavirina?

Ribavirina orale (formulazione in capsule)

La ribavirina viene rapidamente ed ampiamente assorbita dopo somministrazione orale. Tuttavia, a causa del metabolismo di primo passaggio epatico, la sua biodisponibilità assoluta è pari al 64%.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di ribavirina e l’AUC_tf (ovvero l’area sottesa dalla curva calcolata dal tempo zero all’ultima concentrazione misurata) somministrando singole dosi da 200 a 1200 mg. La relazione, invece, tra ribavirina e picco plasmatico (Cmax) è risultata non lineare. Dopo somministrazione di dosi multiple di ribavirina orale, considerando l’AUC nell’arco delle 12 ore, si è verificato un accumulo di ribavirina nel plasma 6 volte superiore ai livelli normali.

Sia l’AUC_tfche la Cmax sono risultate aumentate del 70% in seguito alla somministrazione di ribavirina con un pasto ad alto contenuto di grassi (841 Kcal; 53,8 g di grassi; 31,6 proteine; 57, 4 g di carboidrati) (studio di farmacocinetica a singola dose).

Dopo somministrazione orale di 600 mg di ribavirina due volte al giorno, lo stato stazionario (steady-state) è stato raggiunto dopo 4 settimane, con una concentrazione plasmatica media di 2200 ng/ml. L’emivita di eliminazione (t_1/2) è risultata di 298 ore, dovuta probabilmente alla lenta eliminazione della ribavirina dai tessuti

La ribavirina di distribuisce in diffusamente nei tessuti dell’organismo (ampio volume di distribuzione); il farmaco non si lega alle proteine plasmatiche.

La ribavirina subisce due processi metabolici, da un lato viene metabolizzata per fosforilazione reversibile a dare la ribavirina trifosfato (metabolita attivo) (nelle cellule nucleate), dall’altro viene degradata tramite deribosilazione e successiva idrolisi a dare metaboliti inattivi. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti sono escreti con le urine (61% della dose) e, in minima parte, con le feci (12% della dose). Il 17% di ribavirina somministrata rimane inalterato.

Parametri farmacocinetici medi relativi alla somministrazione individuale di ribavirina capsule negli adulti (Food and Drug Administration - FDA, 2013a)

Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con alterata funzionalità renale, è stata osservata una riduzione della clearance renale e non renale della ribavirina. Dopo singola somministrazione di 400 mg di ribavirina, il valore dell’AUC_tf del farmaco risultava tre volte maggiore nei pazienti con clearance della creatinina (Clcr) pari a 10-30 ml/min rispetto al gruppo di controllo (Clcr: 90 ml/min). I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min presentavano una AUC_tf due volte maggiore rispetto al controllo. La ribavirina non viene rimossa mediante emodialisi. Poichè il profilo farmacocinetico di ribavirina dopo somministrazioni multiple non può essere previsto con precisione in pazienti con disfunzioni renali, il farmaco è controindicato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica
Gli effetti della disfunzione epatica sono stati valutati dopo somministrazione singola di ribavirina alla dose di 600 mg. I valori di AUC_tf non erano significativamente differenti nei pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (classificazione Child-Pugh A, B o C) rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i valori medi del picco plasmatico aumentavano con la gravità della disfunzione epatica, con valori due volte maggiore nei pazienti con grave disfunzione epatica rispetto al controllo.

Pazienti pediatrici
Il profilo farmacocinetico di ribavirina è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici.
Un profilo farmacocinetico completo relativo a ribavirina soluzione orale non è stato determinato nei pazienti pediatrici pediatrici, ma i valori di picco plasmatico sono risultati sovrapponibili nei pazienti che assumevano ribavirina in capsule o sotto forma di soluzione orale durante 48 settimane di terapia.

Parametri farmacocinetici relativi a dosi multiple di ribavirina capsule ed Interferone alfa-2b somministrate in pazienti pediatrici affetti da epatite C (Euripean Medicines Agency - EMA, 2013)

Ribavirina orale (formulazione in compresse)

Dopo la somministrazione di 1200 mg/die di ribavirina più PEG-interferone alfa-2a, ai i pasti, per 12 settimane (N=39, soggetti adulti con peso corporeo superiore a 75 Kg), l’AUC_{0-12 h} era pari a 25, 361 ng/h/ml e la Cmax era 2748 ng/ml. Il tempo medio per raggiungere il picco plasmatico è stato di 2 ore. La concentrazione plasmatica di ribavirina somministrata durante i pasti dopo 12 settimane di trattamento era di 1662 ng/ml in pazienti infettati da HCV che avevano ricevuto un dosaggio pari a 800 mg/die (N=89), e 2112 ng/ml in pazienti trattati con una dose paria a 1200 mg/die (N=75, soggetti adulti con peso corporeo superiore a 75 Kg).

La somministrazione di ribavirina con un pasto ricco in grassi ha determinato un aumento della biodisponibilità del farmaco rispetto a quando il farmaco è stato somministrato a digiuno (l’AUC_{0-192 h}: +42%; Cmax: +66%: tempo di picco plasmatico: raddoppiato).

Emivita di eliminazione (t_1/2): 120 e 170 ore dopo la somministrazione di una singola dose orale di ribavirina.

Clearance apparente totale: 26 L/ora, dopo la somministrazione di una singola dose orale.

E’ stato registrato un elevato accumulo di ribavirina dopo la somministrazione di dosi multiple (due volte al giorno), tale che il picco plasmatico (Cmax) allo stato stazionario era quattro volte superiore a quello ottenuto dopo una singola dose.

Pazienti con insufficienza renale
La somministrazione di ribavirina (formulazione in compresse) a pazienti con insufficienza renale è stata associata ad una diminuzione della clearance apparente del farmaco (-30%) nei pazienti con clearance della creatinina (Clcr) < 50 ml/min, inclusi pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

In pazienti in emodialisi trattati con 200 mg/die di ribavirina, la concentrazione plasmatica del farmaco è risultata inferiore del 20% rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma in terapia con ribavirina alla dose di 1000-1200 mg. La ribavirina viene rimossa dal sangue durante l’emodialisi con un rapporto di estrazione del 50%, poiché però il farmaco possiede un elevato volume di distribuzione, le variazioni di concentrazione plasmatica risultano inferiori rispetto all’atteso (Food and Drug Administration, 2013).

Secondo simulazioni di tipo farmacocinetico, la somministrazioni di ribavirina 200 mg/die in pazienti con grave insufficienza renale e la somministrazioni di dosi alternate di 200 e 400 mg/die in pazienti con insufficienza renale moderata potrebbero determinare una concentrazione plasmatica di ribavirina sovrapponibile con quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale trattati con dosi standard di farmaco (1000-1200 mg/die). Queste simulazioni non sono ancora state testate nei pazienti.

Ribavirina inalazione

La ribavirina, quando somministrata per aerosol (inalazione orale e nasale), viene assorbita a livello sistemico. In pazienti pediatrici, in trattamento con ribavirina inalazione mediante maschera facciale per 2,5 ore al giorno per tre giorni, le concentrazioni plasmatiche di ribavirina sono oscillate in un intervallo compreso tra 0,44 e 1,55 micromoli, con una concentrazione media di 0,76 micromoli. L’emivita plasmatica è risultata pari a 9,5 ore. In pazienti invece trattati con maschera facciale o tenda a ossigeno per 20 ore al giorno per 5 giorni hanno presentato concentrazioni plasmatiche di ribavirina comprese tra 1,5 e 14,3 micromoli, con una concentrazione media di 6,8 micromoli.

La biodisponibilità di ribavirina inalazione non è nota e può dipendere dalla modalità di erogazione dell’aerosol. Dopo il trattamento con aerosol, il picco di concentrazione plasmatica della ribavirina risulta essere più basso dell’85-98% rispetto alla concentrazione di ribavirina in grado di ridurre la formazione di placche in colture cellulari infettate da RSV. A livello respiratorio, la concentrazioni di farmaco dopo somministrazione per inalazione, sono probabilmente più elevate di quelle necessarie ad impedire la formazione delle placche. Poichè l’RSV è un virus intracellulare non è noto se siano le concentrazioni plasmatiche o le concentrazioni delle secrezioni respiratorie di ribavirina a riflettere meglio le concentrazioni intracellulari del tratto respiratorio (Valeant Pharmaceuticals, 2008).

Nell’uomo, la ribavirina si concentra negli eritrociti raggiunge un valore massimo in circa 4 giorni (plateau) per poi diminuire progressivamente con un’emivita apparente di 40 giorni (circa una emivita di un eritrocita). Non è stato definito il grado di accumulo della ribavirina inalazione dopo la terapia (Valeant Pharmaceuticals, 2008).