Paracetamolo

Tachipirina, Efferalgan, Zerinol e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Paracetamolo?

In un’indagine condotta dal Centro Antiveleni di Milano (CAV), relativa al periodo gennaio-febbraio 2007, è emerso che le consulenze per esposizione a paracetamolo, da solo o in associazione, sono state 203 (sono circa 800 su base annuale). Il 63% della casistica era riferita a bambini di età inferiore a 6 anni e circa l’89% era dovuto ad esposizione accidentale. Nel gruppo di bambini con meno di 6 anni il 46% delle esposizioni era causato da errore terapeutico per sovradosaggio. Le consulenze hanno riguardato, in ordine decrescente, la fomulazione in supposte (53 casi totali di cui 40 per sovradosaggio e di questi 38 in bambini con età inferiore a 6 anni), la formulazione in compresse/capsule/confetti (62 casi) e la formulazione in sciroppo (33 casi). Gli effetti avversi riportati nella popolazione pediatrica sono stati: ipotono, iporeattività, danno epatico e renale (una segnalazione in un bambino di 4 anni che aveva ricevuto paracetamolo come sciroppo ad un dosaggio superiore a 150 mg/kg nelle 24), ipotermia (bambino con 3 anni trattato con supposte di paracetamolo per un dosaggio di 78 mg/kg nelle 24 ore più ibuprofene), sopore, vomito (esposizione a paracetamolo sciroppo 42 mg/kg in un bambino di 5 anni e a 154 mg/kg in un bambino di 2 anni), edema cutaneo (bambino di 8 anni trattato con paracemolo supposte 500 mg più FANS) (BIF, 2007).

Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, in Italia, dal gennaio 2001 a marzo 2007 sono state riportate 29 segnalazioni di reazioni averse gravi al paracetamolo in pazienti pediatrici (età < 18 anni) fra cui sindrome di Stevens-Jhonson (4 casi) e di sindrome di Lyell (3 casi).

Nel rapporto delle segnalazioni di sospette reazione averse in età pediatrica, relativo all’anno 2008 in Italia, pubblicato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), il paracetamolo compare al 16esimo posto, con 159 segnalazioni di reazioni averse. Considerando esclusivamente l’ambito pediatrico, il paracetamolo compare al 4° posto nella fascia di età 1 mese-2 anni con 12 segnalazioni di cui 2 gravi (al 1° posto compare l’associazione amoxicillina/acido clavulanico con 23 segnalazioni); compare al 6° posto nella fascia di età 2-11 anni con 12 segnalazioni di cui 4 gravi (al 1° posto compare l’associazione amoxicillina/acido clavulanico con 52 segnalazioni); compare al 5° posto nella fascia di età 12-17 anni con 9 segnalazioni di cui 3 gravi (al 1° posto compare l’associazione amoxicillina/acido clavulanico con 26 segnalazioni) (BIF, 2009).

Negli Stati Uniti, ogni anno, l’uso non adeguato di paracetamolo è responsabile di 112.000 chiamate ai centri antiveleni, di 56.000 accessi al Pronto soccorso, di 26.000 ospedalizzazioni e 450 morti da sovradosaggio (la maggior parte dei casi dovuta ad errori accidentali). Sulla base del Toxic Exposure Surveillance System Americano, il 23% dei casi di sovradosaggio in bambini con meno di 6 anni è causata dalla somministrazione di dosaggi per adulti (Nourjah et al., 2006). L’Agenzia americana dei farmaci, Food and Drug Administration (FDA), ha raccomandato a partire dal gennaio 2014 di evitare la prescrizione di combinazioni di farmaci contenenti paracetamolo in dose superiore a 325 mg come misura cautelativa per ridurre il sovradosaggio accidentale del farmaco (Food and Drug Administration - FDA, 2014).

Ematici: trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi; (molto raro) coagulazione intravascolare disseminata (CID).
La CID è un processo sistemico che può portare sia a trombosi sia ad emorragia ed è caratterizzato da una produzione incontrollata di trombina. Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza in Italia, relativa ai segnali per l’anno 2005, sono riportati 3 casi di CID in corso di trattamento con paracetamolo (due relativi a pazienti adulti e uno ad un bambino di 19 mesi). In letteratura la casistica di CID fa riferimento a condizioni di epatopatia da sovradosaggio da paracetamolo, ma non sono disponibili riscontri di una correlazione diretta fra assunzione di paracetamolo e sviluppo della coagulazione intravascolare disseminata (“Resoconto GIF 2005”, 2006; Read et al., 1986; Thornton et al., 1990).

Dermatologici: rash cutanei; (molto rari) sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell), pustolosi esantematosa generalizzata acuta.
Le gravi reazioni cutanee associate all’uso di paracetamolo sono state osservati sia in pazienti pediatrici sia in pazienti adulti. Sulla base dei dati di letteratura riportati dall’agenzia regolatoria americana per l’uso dei farmaci, la Food and Drug administration (FDA), il paracetamolo, quando somministrato come unico farmaco, è stato associato a 3 casi di sindrome di Stevens-Johnson, a 17 casi di necrolisi tossica epidermica e a 6 casi di pustolosi esantematosa generalizzata acuta. Nessuno dei casi è risultato mortale, ma tutti hanno richiesto l’ospedalizzazione del paziente e si sono risolti con la sospensione del paracetamolo. In un’ulteriore ricerca effettuata utilizzando il sistema di segnalazione degli eventi avversi dei farmaci della FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) dal 1969 al 2012, i casi segnalati di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica associati all’uso di farmaci contenenti paracetamolo sono stati 91, i casi di pustolosi esantematosa generalizzata acuta 16 con 67 ricoveri ospedalieri e 12 morti. Nella maggior parte dei casi, i farmaci coinvolti contenevano esclusivamente paracetamolo; una piccola parte degli eventi è stata osservata con paracetamolo iniettabile o con combinazioni di paracetamolo e farmaci oppioidi a dosaggio fisso. Nella maggior parte dei pazienti sono stati rispettati i dosaggi riportati nelle schede prodotto. Dei 91 casi di sindrome di Stevens-Johnson, 6 sono stati classificati come probabilmente associati a paracetamolo e il resto come possibilmente associati. Dei 16 casi di pustolosi esantematosa generalizzata acuta, 1 caso è stato classificato come probabilmente associato a paracetamolo e gli altri come possibilmente associati. Dei sette casi probabili, 6 sono stati ospedalizzati e uno è morto. I sintomi cutanei sono comparsi in un lasso di tempo compreso fra le 24 ore e gli otto giorni dall’inizio della terapia con paracetamolo (Food and Drug Administration, 2013).

Epatici: epatiti tossiche in particolare in caso di disfunzioni epatiche; (molto raro) epatite fulminante.
E’ stata segnalata epatite fulminante in un bambino con meno di 24 mesi trattato per 4 giorni con paracetamolo 1 g/die (BIF, 2005).
La malnutrizione o il digiuno rappresentano fattori predisponenti alla comparsa di epatotossicità da paracetamolo anche a dosaggio raccomandato (fino a 4 g/die in paziente adulto); l’epatotossicità è risultata dose dipendente (una paziente in condizione di malnutrizione ha evidenziato tossicità epatica dopo trattamento con paracetamolo 4 g/die, ma non dopo l’assunzione di 2,6 g/die) (Kurtovic, Riordan, 2003).

Muscoloscheletrici: rabdomiolisi.
In letteratura i dati relativi ad episodi di rabdomiolisi da paracetamolo sono limitati: due segnalazioni derivano dall’uso di paracetamolo come antipiretico alla dose, nel primo caso, di 1 g/die per 2 giorni seguiti da 4 g/die per altri due giorni in associazione ad azitromicina (500 mg/die) e, nel secondo caso, dopo terapia di 3 giorni con dosaggi di 500 mg/die per due giorni e di 2 g/die il terzo giorno (Rete Nazionale di Farmacovigilanza, anno 2008). E’ stata riportata rabdomiolisi da ipersensibilità al paracetamolo in un paziente di 17 anni trattato con 400 mg per os e che aveva precedentemente segnalato allergia per antibiotici e allo stesso paracetamolo (Moneret-Vautrin et al., 1999). Rabdomiolisi è comparsa anche in caso di assunzioni di dosi tossiche di paracetamolo con scopo suicida (Nelson et al., 2007; Yang et al., 2001).

Renali: necrosi papillare.

Sistemici: reazioni di ipersensibilità (anche crociata con i salicilati) comprendenti orticaria, dispnea, ipotensione, angioedema, eruzioni cutanee.
Le reazioni da ipersensibilità al paracetamolo sono in genere rare e coinvolgono cute e/o sistema respiratorio, e con minor frequenza shock anafilattico (Bousetta et al., 2005; Daghfous et al., 2005; Juliade et al:, 2000).